Yamaguchi大環內酯化 | 人名反應小課堂

學術經緯 發佈 2021-08-03T08:00:49.518835+00:00

▎學術經緯/報導今天要介紹的這個人名反應可以追溯至1979年,日本九州大學(Kyushu University)的Masaru Yamaguchi教授團隊想要發展一種從非環狀羥基羧酸出發製備大環內酯的方法。

▎學術經緯/報導

今天要介紹的這個人名反應可以追溯至1979年,日本九州大學(Kyushu University)的Masaru Yamaguchi教授團隊想要發展一種從非環狀羥基羧酸出發製備大環內酯的方法。理論上講,這類底物很容易發生分子間的酯化,即一個分子中的羥基與另一個分子的羧基酯化,其羧基再與第三分子的羥基酯化,如此往復可形成多分子聚合產物。想要克服這一競爭副反應,就必須使分子內酯化形成大環內酯的反應速率遠快於分子間酯化。

圖片來源:參考資料[1]

但分子內酯化是一種熵減少過程,從熱力學角度來看是不利的,必須藉助其他手段(如加熱、光照等)促進反應發生。另外,單純保證反應速率快還遠遠不夠,製備大環內酯的目的是因為這類結構常常出現在複雜的天然產物及藥物分子中,如大環內酯類抗生素是一類分子中包含14-16個碳環內酯的抗菌藥物,具有顯著的抗菌活性,大家熟知的羅紅黴素、阿奇黴素等都屬於這類抗生素。相關分子中還包含其他敏感的官能團,假使反應溫度過高,可能會對其造成影響,致使分子內酯化過程適用範圍嚴重受限。因此,相對溫和的反應條件也十分必要。

Yamaguchi教授團隊設計的反應便可以滿足這一條件。酸酐的反應活性要高於相應的羧酸,非環狀羥基羧酸需首先與2,4,6-三氯苯甲醯氯混合轉化為混合酸酐。由於第二步反應形成的大環內酯產物在催化量的HCl存在時便可以快速分解,因而此處需加入NEt3作為縛酸劑結合體系中產生的HCl。該過程在室溫條件下便可進行,反應結束後過濾除去NEt3·HCl即得到酸酐的THF溶液。

混合酸酐的形成(圖片來源:參考資料[2])

第二步涉及得到的混合酸酐發生分子內醇解,反應需在極稀的濃度下進行,以最大程度地抑制分子間反應過程。將酸酐的THF溶液用(甲)苯進行稀釋,濃度大約為0.002 M,隨後將該溶液緩慢加入(甲)苯回流的溶液中,體系中還需加入4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。這種試劑在有機合成化學反應中的作用通常定義為醯基轉移催化劑,可以催化位阻較大、反應活性較低的醇發生醯化,應用較為頻繁。除此之外,DMAP具有一定的鹼性,還可中和反應體系中產生的2,4,6-三氯苯甲酸,防止形成的大環內酯產物分解。這一步視具體的底物可調整反應的溫度,部分底物在室溫條件下即可發生分子內酯化,參與反應的溶劑宜使用苯、甲苯等芳香烴類溶劑。

大環內酯的形成(圖片來源:參考資料[2])

小貼士:緩慢滴加過程可藉助注射泵

這種以非環狀羥基羧酸作為原料,使用2,4,6-三氯苯甲醯氯/DMAP試劑組合促進大環內酯形成的反應便稱為Yamaguchi大環內酯化(Yamaguchi Macrolactonizaion)。反應操作簡單,條件相對溫和,產物不會分解,並且不會得到分子間聚合的副產物。

Yamaguchi大環內酯化反應(圖片來源:參考資料[2])

反應的機理如下,第一步形成混合酸酐涉及羥基羧酸的羧基對2,4,6-三氯苯甲醯氯親核加成,在NEt3的輔助下消除一分子HCl。

混合酸酐形成的反應機理(圖片來源:參考資料[2])

第二步反應中,DMAP吡啶環上的氮原子對酸酐親核加成/取代得到羰基吡啶鎓中間體,其反應活性遠高於相應的酸酐,隨後分子內的羥基再對其親核加成/取代形成大環內酯產物。儘管DMAP是催化劑,但在該反應中需要加入超化學計量。

大環內酯形成的反應機理(圖片來源:參考資料[2])

題圖來源:Pixabay

參考資料

[1] Inanaga Junji et al., (1979). A Rapid Esterification by Means of Mixed Anhydride and Its Application to Large-ring Lactonization. Bull. Chem. Soc. Jpn., DOI: 10.1246/bcsj.52.1989

[2] László Kürti, Barbara Czakó. Strategic applications of named reactions in organic synthesis [M]: Elsevier, 2005

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