導讀：晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）系統治療的目的是持續延長患者生存時間，目前主要的藥物治療方式有三種：靶向治療、免疫治療和化療。在NSCLC的諸多驅動基因中，一項採用二代測序技術（NGS）篩查了6125例中國肺癌患者的臨床研究發現RET融合發生率約為1.4%。2015年國家癌症中心發布的數據顯示，中國每年新發肺癌患者數為78.7萬例，據此估算中國每年新發RET融合肺癌患者約1.1萬。絕大多數RET融合NSCLC患者臨床確診時已處於晚期1 2 3-5，目前晚期或轉移性RET融合NSCLC患者能否從現有的治療方案中獲益？醫脈通特邀中國科學院大學附屬腫瘤醫院范雲教授，就晚期或轉移性RET融合NSCLC的治療現狀進行分享。
范雲 教授
•主任醫師，醫學博士，博士生導師
•中國科學院大學附屬腫瘤醫院胸部腫瘤內科主任
•中國臨床腫瘤學會理事
•中國臨床腫瘤學會小細胞肺癌專家委員會副主任委員
•中國國家食品藥品監督管理總局新藥評審專家
•浙江省抗癌協會腫瘤內科專業委員會候任主任委員
•浙江省醫師協會腫瘤精準治療專業委員會主任委員
•浙江省抗癌協會抗癌藥物及藥理專業委員會副主任委員
•浙江省抗癌協會食管癌專業委員會副主任委員
•浙江省醫學會腫瘤學分會常委
•浙江省醫學會腫瘤學分會精準醫學學組組長
醫脈通
NSCLC系統治療中化療是目前最為成熟的方法，其能否為晚期或轉移性RET融合NSCLC患者帶來臨床獲益？
范雲教授：RET融合在NSCLC中的發生率為1～2%，但我國肺癌患病群體基數較大，因而該類患者在臨床中並不少見，且絕大多數RET融合NSCLC患者臨床確診時已處於晚期6 3-5。晚期或轉移性RET融合NSCLC患者，目前臨床上常用的化療方案為含鉑雙藥化療，培美曲塞聯合鉑類是目前常用的方案。
2017年，一項包含歐洲、亞洲、美國共29個中心的全球、多中心註冊研究結果顯示：所有接受化療方案治療的RET融合NSCLC患者的總緩解率（ORR）為52%，中位無進展生存期（mPFS）為6.6個月3。我國一項納入10家醫院共62例RET融合NSCLC患者的多中心回顧性研究顯示：RET融合NSCLC患者一線化療mPFS為5.2-9.2個月，二線化療mPFS為2.8-4.9個月(見下圖)7。
總體來看，化療在RET融合NSCLC患者中的ORR 50%左右，mPFS約5-9個月，與靶向治療ROS1（mPFS 19.3月）或ALK（mPFS 25.7月）融合NSCLC患者相比，仍存在較大差距8-9。因此，臨床上亟需強效、高選擇性的RET抑制劑為RET融合NSCLC患者帶來更多的生存獲益。
醫脈通
在RET融合非小細胞肺癌患者中，靶向治療治療現狀如何？多靶點激酶抑制劑治療這類患者存在哪些困境？
范雲教授：肺癌中RET融合於2012年被發現，RET的靶向治療研究隨即被提上日程。目前RET正在成為一個精確靶點，RET選擇性抑制劑也正在開發中。體外細胞學試驗顯示，半數抑制濃度（IC50）在<5nm-100nm範圍內的大多數多靶點激酶抑制劑（MKIs）對RET基因有一定的抑制活性6。目前有多項MKIs治療RET融合NSCLC的研究正在進行（見下圖），2016年至今已經陸續公布了數項MKIs治療RET融合NSCLC的研究結果，但這些藥物對於RET融合靶點的選擇性並不強6。
如卡博替尼治療RET融合肺癌患者的首個II期臨床研究結果顯示：患者接受卡博替尼 60mg/天治療， ORR為28%，mPFS 5.5個月10。新型多靶點抑制劑樂伐替尼治療RET融合陽性肺腺癌患者ORR為16%，mPFS為7.3個月11，並未取得更好的臨床獲益。總體而言，MKIs在RET融合NSCLC患者中的療效與化療藥物取得的結果相似。
此外，大部分MKIs能有效抑制非RET靶點，如VEGFR1、VEGFR2, VEGFR3, KIT, BRAF和FGFR1，這極大的增加了患者的」脫靶」毒性風險。MKIs的脫靶活性會導致高血壓、手足綜合徵等潛在毒性。NSCLC和甲狀腺的多項臨床研究顯示MKIs具有較高的減劑量率和停藥率6 12 6，MKIs產生的藥物相關毒性也極大地限制了其在RET變異腫瘤中臨床應用。
醫脈通
近年來免疫治療在NSCLC中也取得了飛速的進步，您認為免疫治療在RET融合非小細胞肺癌中的治療前景如何？
范雲教授：近年來，免疫治療的出現給晚期驅動基因陰性NSCLC的治療模式帶來了巨大的改變。最新版美國國立綜合癌症網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN ) NSCLC臨床實踐指南（2020.V6版）推薦依據PD-L1表達水平來選擇晚期驅動基因陰性NSCLC的一線治療方案 。目前尚無免疫檢查點抑制劑（ICI）在RET融合NSCLC的研究結果發布，且已有研究報導的RET融合肺癌患者中的PD-L1表達水平差異極大13 14-16。
一項回顧性研究納入10個國家24個臨床中心551例接受ICI單藥治療的至少攜帶一個致癌性驅動基因突變的晚期NSCLC患者，對患者的臨床病理學特徵及治療終點（ORR、PFS、OS）進行了評估。結果顯示：ICI單藥治療RET融合NSCLC患者的ORR低，僅為6.3%17。總體來看，免疫治療為RET融合NSCLC患者帶來的臨床獲益非常有限。期待一些新藥的出現，為RET融合NSCLC患者的治療帶來改變。
醫脈通
您對未來RET融合NSCLC的治療有何展望？
范雲教授：近年來，基因分型的研究使得NSCLC的診療發生了日新月異的變化。最新版NCCN NSCLC臨床實踐指南（2020.V6版）已經推薦晚期或轉移性NSCLC患者常規檢測EGFR、ALK、ROS1、MET和RET基因13。在治療方面，近年來陸續有新的治療RET融合NSCLC的靶向藥物研究結果公布，其中pralsetinib（BLU-667）的相關研究結果值得關注。今年ASCO大會上公布的最新研究結果顯示18：針對RET融合基因突變的NSCLC患者，pralsetinib一線治療的ORR高達73%，二線治療的ORR也達到61%，疾病控制率（DCR）為93%，且耐受性良好。作為一種具有高度潛力的選擇性RET抑制劑，pralsetinib在RET融合NSCLC中的治療前景值得期待。
在中國開展的I期臨床試驗初步結果顯示：pralsetinib治療中國人群的療效及安全性與全球的研究結果相似。並且，基石藥業已與Blueprint Medicines達成獨家合作和授權協議，獲得了包括pralsetinib在內的多款藥物在大中華區的獨家開發和商業化授權，推動pralsetinib能夠儘快獲批進入臨床，為中國RET融合NSCLC患者帶來生存獲益。
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