過去5年里，有幾種免疫檢查點抑制劑（ICI）已獲批用於轉移性腎細胞癌（mRCC）的治療，包括納武利尤單抗單藥或聯合伊匹木單抗、帕博利珠單抗+阿昔替尼、阿維魯單抗（avelumab）+阿昔替尼。這些療法的有效率為40%~60%。儘管如此，接受ICI治療的大部分患者最終仍會疾病進展。鑒於免疫治療再引入在黑色素瘤和非小細胞肺癌（NSCLC）中表現出一定的療效，臨床醫師或許正在嘗試mRCC免疫治療的再引入治療。近日，一項探索免疫治療再引入療效的研究刊登在《JAMA Oncology》雜誌。
鑒於免疫治療再引入在黑色素瘤和NSCLC中的療效，研究者開展了一項多中心隊列研究，以評估ICI再引入（ICI-2）在前線接受ICI（ICI-1）患者中的療效和安全性。研究假設ICI-2的應答率將低於ICI-1，且毒性也會增加。這項多中心、回顧性隊列研究納入2012年至2019年期間，來自美國9個中心至少接受兩線ICI治療的mRCC患者。納武利尤單抗維持治療不被認為是獨立的ICI治療。
主要研究結果
共69例患者納入研究，中位年齡為61歲，大部分患者（87%）組織學類型為透明細胞癌，中位隨訪時間為3.2年，39%的患者接受了ICI單藥，42%患者接受了ICI聯合靶向治療，ICI-2最常用的治療是ICI單藥（38%）和雙免疫治療（32%）。
免疫治療再引入治療的療效
共68例患者可評估ICI-1的緩解率，總緩解率（ORR）為37%（25例），分別有43%（29例）和21%（14例）的患者達到疾病穩定（SD）和疾病進展（PD），ICI-2的ORR為23%（15例），分別有41%（26例）和36%（23例）的患者達到SD和PD，與ICI-2相比，ICI-1的中位至進展時間更長（P=0.045）。
ICI-2應答患者的特徵
在對ICI-2治療應答的15例患者中，47%（7例）患者接受了ICI單藥治療，33%（5例）患者接受了ICI+ICI，20%（3例）患者接受了ICI+TT治療，47%（7例）患者對ICI-1應答，27%（4例）和20%（3例）達到SD和PD，40%患者因毒性反應停止ICI-1治療。
ICI-2應答的分層因素包括對ICI-1應答、ICI-1停藥原因。與SD和PD患者相比，對ICI-1應答患者再引入ICI-2的ORR更高（29%），而接受ICI單藥、雙藥ICI、或ICI+TT患者的ORR類似，分別為30%、25%、23%。值得注意的是，在7例可評估患者中，ICI-1治療接受PD-L1後有6例患者接受了PD-1+CTLA-4治療，1例患者達到部分緩解，ORR為17%（見下圖）。
安全性
ICI-1和ICI-2分別有49例患者（71％）和31例患者（45％）出現了任意級別的免疫治療相關不良事件（irAE）。分別有18例患者（26％）和11例患者（16%）出現了3級或以上irAE（見下表）。無治療相關死亡事件發生，ICI-1治療時產生irAE患者接受ICI-2治療時產生irAE的風險（41%）高於ICI-1無irAE事件患者（20%）。
討論和結論
越來越多研究者開始關注先前ICI治療停藥或進展實體瘤患者免疫治療的再引入治療。研究顯示，黑色素瘤中，納武利尤單抗和帕博利珠單抗用於伊匹木單抗難治性患者的ORR為20%~30%。KEYNOTE-010研究顯示，在14例完成2年帕博利珠單抗治療的NSCLC患者中，再引入帕博利珠單抗治療的ORR為43%。
這項研究是目前為止關於mRCC 免疫治療再引入的最大規模研究，並證實了免疫治療再引入的安全性和有效性，研究提示，使用不同ICI治療可能會克服免疫治療的獲得性耐藥，治療方案的改變可能會改變腫瘤微環境而使患者對後續免疫治療敏感。仍需要前瞻性研究進一步確認mRCC再引入免疫治療的療效。
參考文獻
Ravi P, Mantia C, Su C, et al. Evaluation of the Safety and Efficacy of Immunotherapy Rechallenge in Patients With Renal Cell Carcinoma [published online ahead of print, 2020 May 29]. JAMA Oncol. 2020;e202169. doi:10.1001/jamaoncol.2020.2169