引言
長期以來，儘管免疫及靶向治療在多瘤種中取得了長足的進步，但在胃癌領域，多個以 PD-1/PD-L1 抑制劑為基礎的療法均無功而返，未能摘得胃癌一線全人群標準治療的「桂冠」。
CheckMate -649 研究的結果石破驚天，打破了人們對於免疫治療在晚期或轉移性胃癌一線治療中是否具有臨床價值的疑問。
總生存期（OS）與無進展生存期（PFS）的雙重獲益，使納武利尤單抗聯合化療成為我國首個晚期或轉移性胃癌一線免疫療法，為我國晚期胃癌患者帶來新曙光。
近日，醫脈通腫瘤科邀請到了中國腫瘤領域多項前沿研究領軍者、同濟大學東方醫院腫瘤內科主任李進教授，深入解讀我國晚期胃癌最新進展與腫瘤藥物臨床研發趨勢。
專家簡介
李進教授
主任醫師、教授、博士生導師
同濟大學附屬東方醫院 腫瘤醫學部 主任
亞洲腫瘤聯盟（FACO）主席
中國臨床腫瘤學會（CSCO）前理事長
CSCO 藥物安全專家委員會主任委員
北京市希思科臨床腫瘤學研究基金會理事長
中國醫師協會結直腸癌專業委員會副主任委員
中國醫學繼續教育學會腹部腫瘤委員會副主任委員
步履艱難，晚期胃癌一線治療窘境難解
既往，化療是晚期胃癌一線標準治療，但其生存獲益有限且副作用大，難以滿足患者的臨床需求。且由於胃的生物學特性易使胃癌發生腹腔轉移、梗阻、患者營養 不良，進一步縮短患者生存時間。
另一方面，胃癌異質性強，使靶向、免疫治療的發展步履艱難。抗HER2 靶向藥物曲妥珠單抗是目前唯一獲批的一線靶向藥物，但HER2陽性胃癌患者在中國患者中的比例僅為12-132。此外，由於未發現胃癌主要驅動基因，現有靶向藥物難以從源頭遏制疾病的發生與發展。
李進教授也認為，以上多種因素疊加，導致目前晚期胃癌患者的療效、生存之差可能排在所有常見癌症的前幾名。
「矛」「盾」加持，攻克胃癌一線治療十年瓶頸
CheckMate -649 研究是目前規模最大的隨機、全球性 III 期研究，且是唯一證實免疫聯合治療對比化療為未經治的晚期或轉移性胃癌、胃食管連接部癌或食管腺癌（GC/GEJ/ EAC）患者帶來顯著生存獲益，並實現 OS 與 PFS 雙重獲益的全球 III 期研究。
研究結果3顯示，與單獨化療相比，無論是在PD-L1 聯合陽性評分（CPS）≥1 或 ≥5，還是在所有隨機人群中，納武利尤單抗聯合化療一線治療晚期或轉移性 GC/GEJ/ EAC 患者，均取得了 OS 及 PFS 獲益。
【點擊查看全球人群詳細數據】
在中國人群方面，CheckMate -649 共納入 208 名中國大陸患者，預設的中國亞組分析結果4顯示，中國人群接受納武利尤單抗聯合化療的整體獲益結果與全球人群一致，在全人群中觀察到 OS、PFS、ORR、DoR 等關鍵數據中具有臨床意義的獲益，且有獲益幅度更大的趨勢。
【點擊查看中國亞組詳細數據】
憑藉 CheckMate -649 的結果，納武利尤單抗於 2021 年 8 月獲得國家藥品監督管理局（NMPA）批准，聯合化療用於一線治療 GC/GEJ/EAC，不限制 PD-L1 表達。
對此，李進教授點評道，與癌症的抗爭之路是一場「攻防」之戰，而化療聯合納武利尤單抗的組合則同時賦予了患者「矛」與「盾」——從機制角度出發，免疫檢查點抑制劑如納武利尤單抗的應用，賦予患者一面堅固的「盾牌」，減少腫瘤細胞對機體的損傷，並通過化療這把「矛」的細胞毒性殺傷作用，產生協同增敏、延遲效應及旁觀者效應，發揮積極的抗腫瘤作用。此外，較先前獲批的三線治療適應症患者，一線治療的患者的體質狀況更好，免疫反應更強。此時應用免疫檢查點抑制劑，更能充分發揮其效能，使患者取得更多的生存獲益。
與此同時，李進教授還指出，納武利尤單抗聯合化療方案獲批的另一大意義，在於其獲益人群的廣泛性：考慮到胃癌高度異質性的特點，CheckMate -649研究納入了涵蓋 EAC、GEJC 在內的多種疾病部位的上消化道腫瘤患者，囊括東西方近 30 個國家和地區的超過2000名患者入組，且中國患者獲益與全球一致；儘管研究選擇了 PD-L1 CPS≥5 患者作為主要分析人群，但最終也取得了全人群 OS 優效的結果。此前，納武利尤單抗聯合化療已被 NCCN 和 CSCO 指南列為晚期不可切除胃癌一線治療的推薦療法，用於 HER2 陰性、CPS≥5 的患者；隨著這一方案在美國和中國先後獲批一線全人群適應症，李進教授也表示，監管部門批准的適應症具有權威的指導意義，未來有望進一步推動指南的更新。
綜上，李進教授認為，納武利尤單抗取得晚期 GC/EAC/GEJC 一線全人群適應證具有里程碑式的意義，徹底改變了胃癌乃至整個晚期上消化道腫瘤的臨床治療現狀，扭轉了以往對比單純化療僅有HER2陽性患者更為獲益的格局，將使更多患者受益。
輔助治療，胃癌「戰爭」的下一「要塞」
隨著納武利尤單抗聯合化療在晚期胃癌一線治療中取得矚目的療效，其在術後輔助治療中的應用亦引起了研究者的思考。李進教授表示，胃癌、食管癌等上消化道癌症的術後輔助治療多以化療為主，毒副作用較為明顯，相比之下免疫檢查點抑制劑的價值在於毒副作用程度輕且可控。此外，接受輔助治療的患者的體質狀況等相較晚期患者更好，可更充分發揮免疫治療的效能。期待 PD-1 抑制劑未來能在上消化道癌症的術後輔助治療中大展拳腳。
在可切除的上消化道腫瘤輔助治療領域，目前，納武利尤單抗已獲得了免疫療法的首個適應症——今年 5 月，FDA 批准其成為全球首個用於食管癌輔助治療的免疫療法。獲批是基於 III 期 CheckMate -577 研究，結果顯示5，在新輔助放化療（CRT） 後手術，但未達病理完全緩解的食管癌（EC）及 GEJC 患者中，納武利尤單抗使患者的無病生存期（DFS）翻倍（22.4 個月 vs 11.0 個月，P＜0.001），降低 31%的死亡或疾病復發風險。
以患者利益為指針，指引腫瘤醫學未來探索
2020 年 9 月，CheckMate -649 研究亮相 ESMO 大會，憑藉顯著的療效，回答了免疫聯合化療用於晚期胃癌一線治療的爭議，僅時隔半年便於 2021 年 4 月 16 日獲得 FDA 批准，取得胃癌一線全人群適應症；時隔 4 個半月，又獲得了 NMPA 批准。
採訪最後，李進教授表示，此次納武利尤單抗新適應症獲批速度之快，不僅說明我國對創新藥物和適應症審評審批的效率大大提高，還彰顯了以患者利益為中心、加快滿足廣大患者迫切臨床需要的理念，以及對患者的人文關懷；這與國家藥品審評中心（CDE）於 7 月頒布《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則（草案）》 的出發點是一致的。未來，這些鼓勵創新的改革舉措必將極大地推動我國腫瘤創新藥物及其臨床研究的發展，為消化道和其他高發癌症的診療探索開啟一個全新的黃金時代。
參考資料
1、Allemani, Claudia et al. Global surveillance of trends in cancer survival 2000-14 (CONCORD-3): analysis of individual records for 37 513 025 patients diagnosed with one of 18 cancers from 322 population-based registries in 71 countries. Lancet (London, England) vol. 391,10125 (2018): 1023-1075.
2、HER2 陽性晚期胃癌分子靶向治療的中國專家共識（2016 版） 3、Janjigian, Yelena Y et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet (London, England) vol. 398,10294 (2021): 27-40.
4、Lin Shen et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy in patients with advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/esophageal adenocarcinoma: CheckMate 649 Chinese subgroup analysis. AACR 2021, Presentation number CT184.
5、Kelly, Ronan J et al. Adjuvant Nivolumab in Resected Esophageal or Gastroesophageal Junction Cancer. The New England journal of medicine vol. 384,13 (2021): 1191-1203.