近1/4患者生存時間超3年│CheckMate-743隨訪數據更新:「免疫雙子星」再續長生存佳話

醫脈通腫瘤科 發佈 2021-09-27T21:22:03+00:00

由於起病隱匿,MPM初診時多為晚期,治療預後差,既往未經治療的晚期或轉移性惡性胸膜間皮瘤患者中位總生存期不足1年,五年生存率不足10%。

前言

惡性胸膜間皮瘤(MPM)是一種原發於胸膜間皮的罕見且具有高度侵襲性、致命性的惡性腫瘤。由於起病隱匿,MPM初診時多為晚期,治療預後差,既往未經治療的晚期或轉移性惡性胸膜間皮瘤患者中位總生存期(OS)不足1年,五年生存率不足10%。作為預後較差的惡性腫瘤,在過去的15年中,全球範圍內沒有能夠有效延長患者生存的新系統性治療方案獲批。2021年6月,基於CheckMate-743 III期臨床研究結果,歐狄沃1 ®(納武利尤單抗注射液,俗稱O藥)聯合逸沃®(伊匹木單抗注射液,俗稱Y藥)獲中國國家藥品監督管理局(NMPA)批准用於不可手術切除的、初治的非上皮樣MPM成人患者,成為國內首個且目前唯一獲批的雙免疫療法,為患者帶來了新的治療選擇。

在剛剛結束的ESMO年會上,CheckMate-743研究3年隨訪數據
(摘要號:LBA65)公布,結果進一步證實,與標準含鉑化療相比,O藥+Y藥一線治療不可切除的MPM可帶來持久的生存獲益。就在今天,CheckMate-743中國主要研究者,

上海市胸科醫院腫瘤科主任陸舜教授在2021CSCO年會罕見腫瘤專場以口頭報告

的形式帶領大家回顧胸膜間皮瘤治療研究進展,深入解讀免疫治療為晚期胸膜間皮瘤患者帶來的臨床獲益。讓我們一起來回顧一下雙免疫治療在惡性胸膜間皮瘤中的研究情況。

CheckMate-743研究:十餘年來首個系統性治療突破,實現長期生存獲益

CheckMate-7431是一項開放標籤、多中心、隨機Ⅲ期臨床研究,入組了605例既往未經治療、不可手術切除的MPM患者,患者1∶1隨機分配接受納武利尤單抗(3mg/kg,每2周一次)聯合伊匹木單抗(1mg/kg,每6周一次)或培美曲塞/鉑類(順鉑或卡鉑)治療。研究將組織學類型(上皮型 vs. 非上皮型)和性別作為分層因素。主要終點為所有隨機患者的OS,其他療效結局指標包括無進展生存期(PFS)、客觀緩解率(ORR)和持續緩解時間(DOR)等(圖1)。

圖1:CheckMate-743研究設計

2020年WCLC年會上的主席論壇上,CheckMate-743研究的重磅結果首次公布,之後研究全文也在Lancet雜誌發表1。2021年ESMO年會上,研究者再度更新了CheckMate-743研究隨訪至少三年(35.5個月)的數據2

1 雙免疫治療帶來長期生存,3年OS率達23%,無論組織學類型均獲益

CheckMate-743研究結果顯示,雙免疫治療組相比化療組能夠顯著延長OS,患者死亡風險降低27%(中位OS:18.1 vs. 14.1個月,HR=0.73);雙免疫治療組的3年OS率是化療組的 1.5 倍(23% vs. 15%),有近1/4的患者存活超過3年2(圖2)。

圖2:CheckMate-743研究總人群OS

此外,患者按組織學類型隨機分層,非上皮樣和上皮樣患者的生存期均有改善,在非上皮樣患者中觀察到的優勢更大。雙免疫治療組中非上皮樣患者的中位OS在化療組不足9個月的基礎上延長了近10個月,死亡風險降低了52% (中位OS:18.1 vs. 8.8個月;HR= 0.48);雙免疫治療組的3年生存率是化療組的5.5倍(22% vs. 4%)

2 雙免疫治療呈拖尾效應,PFS和DOR優勢盡顯

雙免疫治療組的3年PFS率為14%,化療組為1%。雙免疫治療組的DOR是化療組的近2倍(中位DOR:11.6 vs 6.7個月);接受雙免疫治療的患者的3年持續緩解率為28%,而接受化療的患者為0%(圖3)。這一結果也提示免疫治療具有拖尾效應,一旦治療起效,長期有效。

圖3:CheckMate-743研究PFS、ORR/DOR

3 4基因炎症表達特徵評分與雙免疫治療生存預後存在一定的相關性

探索性生物標誌物分析顯示,接受免疫治療組中較高的炎症基因特徵評分(CD8A、PD-L1、STAT-1、LAG-3)與較長的OS相關,但在化療組沒有相關性(圖4)。

圖4:CheckMate-743研究依據4基因炎症表達特徵評分的OS

4 雙免疫聯合治療安全性可控,未觀察到新的安全信號

在CheckMate-743研究中,雙免疫治療的安全性與既往報導的研究結果一致,未觀察到新的安全性信號。雙免疫治療組治療相關不良事件(TRAEs)發生率與化療組相當,兩組的總體TRAEs發生率分別為80%和82%,3-4 級TRAEs發生率分別為31%和32%。事後分析發現,由於TRAEs終止雙免疫治療並未對患者的長期獲益產生負面影響:在接受雙免疫治療的人群中,因TRAEs停藥患者的3年OS率為37%,數值上高於全部患者的23%(圖6)。

圖5:CheckMate-743研究依據4基因炎症表達特徵評分的OS

CheckMate-743是首個且目前唯一證實一線免疫治療能夠改善不可切除的MPM患者生存獲益的III期臨床研究,也是十幾年來胸膜間皮瘤系統治療上取得的第一個重大突破,改寫了臨床實踐。本次隨訪至少3年的更新數據表明,與標準含鉑化療相比,無論組織學類型如何,一線雙免疫治療不可切除的MPM可帶來持久的生存獲益,且耐受性良好,進一步支持雙免疫治療作為不可切除的MPM的一線標準治療。

雙免疫治療潛力無限,繼續探索,不斷收穫

截至目前,以納武利尤單抗聯合伊匹木單抗為基礎的雙免疫組合療法已在五個瘤種的6項III期臨床研究中顯示出OS獲益,包括惡性胸膜間皮瘤、非小細胞肺癌、轉移性黑色素瘤、晚期腎細胞癌和食管鱗狀細胞癌。

在非小細胞肺癌領域,無論是雙免疫聯合治療的CheckMate-227模式,還是雙免疫聯合加兩周期化療的CheckMate-9LA模式,均展示了雙免疫治療的長久的生存獲益和良好的安全性,改寫了非小細胞肺癌一線治療格局3,4

  • CheckMate -227 4年隨訪結果顯示,在主要患者人群(PD-L1 ≥1%)中,納武利尤單抗聯合伊匹木單抗治療組患者的四年生存率達到29%,化療組則為18%(HR:0.76;95% CI:0.65-0.90)。在探索性分析中,針對PD-L1<1%的患者,納武利尤單抗聯合伊匹木單抗治療組患者的四年生存率是化療組的2倍以上(分別為24%和10%;HR 0.64;95% CI:0.51-0.81)(圖6)。

圖6:CheckMate -227 4年隨訪OS結果

  • CheckMate -9LA結果顯示,接受納武利尤單抗聯合伊匹木單抗及兩周期化療的患者兩年生存率達到38%,而接受單獨化療的患者兩年生存率為26%。延長隨訪時間後,接受雙免疫聯合化療的患者中位OS達到15.8個月,而單獨化療組患者為11個月(HR:0.72;95% CI:0.61-0.86)(圖7)。剛剛結束的2021 WCLC年會,公布了CheckMate-9LA研究的事後分析5,結果顯示,無論患者基線是否存在腦轉移,相比化療均能從納武利尤單抗+伊匹木單抗+化療的聯合治療中獲得顯著的療效與生存獲益(圖8)。而在基線腦轉移患者中,與化療相比,納武利尤單抗+伊匹木單抗+化療改善了顱內療效(顱內PFS 13.5個月 vs 4.6個月, HR=0.36 95%CI 0.22-0.60)(圖9)。

圖7:CheckMate -9LA研究2年隨訪OS結果

圖8:CheckMate-9LA研究事後分析基線腦轉移及非腦轉移患者OS,PFS,ORR及DOR

圖9:CheckMate-9LA研究事後分析基線腦轉移患者顱內PFS

隨著各項研究的推進,以納武利尤單抗聯合伊匹木單抗為基礎的雙免疫組合療法為患者帶來的生存獲益得以進一步證實,期待雙免疫獲批更多適應症,惠及更多的腫瘤患者。

參考文獻:

1. Baas P, Scherpereel A, Nowak AK, et al. First-line nivolumab plus ipilimumab in unresectable malignant pleural mesothelioma (CheckMate 743): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial[J]. Lancet, 2021, 397(10272):375-386.

2. CheckMate-743. 2021 ESMO.

3. CheckMate -227.2021 ASCO.

4. CheckMate -9LA.2021 ASCO.

5. CheckMate-9LA. 2021 WCLC.

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