病例分享 | 以皮疹起病的FLT3+急性髓系白血病——預後差?

2020-01-14T06:43:32+00:00

參考文獻:1.StirewaltDerek L,Radich Jerald P,The role of FLT3 in haematopoietic malignancies.[J] .Nat. Rev. Cancer, 2003, 3: 3622-3626.3.Daver Na

作者:蔣艷 青海大學附屬醫院

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導讀

急性髓系白血病(AML)是造血系統惡性腫瘤性疾病,其中AML-M2型在臨床中最為常見,但M2型具有高度異質性,不同的年齡,不同的基因、及染色體核型,其臨床特點及預後轉歸差異甚大。

病例報告

患者系男性,24歲,以「發現腹部皮疹1周」為主訴入院,查體:全身皮膚黏膜略蒼白,腹部可見瀰漫分布的不高出皮面的類圓形皮疹,伴有散在的出血點(見圖1,治療前後皮疹對比圖)。

圖1 治療前(左)治療後(右)對比圖

全身淋巴結未觸及腫大,無胸骨壓痛,心肺查體未見異常,肝脾未觸及。入院後查血常規提示:白細胞計數163×109/L,血紅蛋白89g/L,血小板計數為23×109/L,骨髓象:骨髓增生極度活躍,可見原始粒細胞占79%,部分細胞胞漿中可見Auer小體(見圖2),特殊化學染色:MPO 95%陽性,PAS 2% 陽性(細顆粒),NBE 陰性。

圖2 骨髓象報告圖左(低倍鏡10×10)右(高倍鏡10×100)

免疫分型:在CD45/SSC點圖上射門分析,原始細胞分布區域可見異常細胞群體,約占有核細胞的78%,主要表達HLA-DR,CD7、CD13、CD15、CD33、CD34、CD58、CD117、CD123、MPO,淋系增殖明顯受抑(見圖3)。

圖3 免疫分型報告

45種常見的白血病融合基因篩查為陰性,急性白血病15種預後基因提示:可檢測到低表達的FLT3-ITD突變,CEBPA雙突變。

染色體核型為正常染色體核型(見圖4)。

圖4 染色體核型報告

根據骨髓象,免疫分析,基因,及染色體核型,患者明確診斷為急性髓系白血病(FAB-M2型),患者發病時白細胞計數較高,存在CEBPA雙突變,及FLT3低表達,根據NCCN指南患者為高危組,先給予降白細胞,水化、鹼化對症治療後,給予標準劑量的「IA」方案化療(伊達比星12mg/m2d1-3+阿糖胞苷 100mg/m2d1-7),待患者骨髓復甦後複查血常規及外周血細胞形態恢復正常,複查骨髓象未見原始細胞,提示達完全緩解,複查微小殘留未見免疫表型異常的殘留白血病細胞(見圖5)。複查FLT3及CEBPA基因定量未見表達(見圖6),評估患者治療效果達深層次緩解。

圖5 微小殘留報告

圖6 預後基因檢測報告

討論

急性髓系白血病是一類起源於造血幹細胞的惡性克隆性疾病,細胞遺傳學和分子學異常是致病基礎,也是評估預後分層的重要依據。

其中FLT3-ITD 突變最常見,可占比30%以上或更多,被視為潛在的引起白血病的原癌基因。FLT3是一種刺激性生長因子受體,主要在正常骨髓CD34+造血干/祖細胞中表達,屬於Ⅲ型受體酪氨酸激酶家族成員。FLT3突變可影響正常造血細胞功能,當配體與FLT3 的細胞外結構域結合時,FLT3 二聚體化,介導一系列的細胞內信號轉導,導致細胞增殖和活化。

FLT3-ITD 位於JM 結構域,其發生突變有利於FLT3 二聚體的形成,而發生非配體依賴性磷酸化,破壞正常細胞的增殖分化與凋亡,導致白血病發生。除此之外,FLT3-ITD 突變還可存在於MDS 和CMML 等多種髓系惡性腫瘤中。

根據NCCN指南預後分層,針對野生型NPM1 伴低水平FLT3-ITD 突變,在AML 患者中提示預後中等,針對CEPBA雙突變,無其他預後基因表達系預後良好,且大量的研究表明,伴FLT3突變的AML與不伴FLT3突變的AML預後差異明顯,前者預後較差。但目前關於CEBPA雙突變伴FLT3表達預後沒有明確的分類,有學者認為「良性」的CEBPA雙突變可抵消「惡性」的FLT3突變,患者的預後不會那麼的差。另外,目前大量研究發現,即使按細胞遺傳學分類在同一預後層次,預後也可能存在很大差異。同一種疾病,同一種預後分層,預後也可能不同,關於其具體機制及影響因素還需進一步研究。

參考文獻:

1.Stirewalt Derek L,Radich Jerald P,The role of FLT3 in haematopoietic malignancies.[J] .Nat. Rev. Cancer, 2003, 3(9): 650-665.

2.Whitman Susan P,Maharry Kati,Radmacher Michael D et al. FLT3 internal tandem duplication associates with adverse outcome and gene- and microRNA-expression signatures in patients 60 years of age or older with primary cytogenetically normal acute myeloid leukemia: a Cancer and Leukemia Group B study.[J] .Blood, 2010, 116(18): 3622-3626.

3.Daver Naval,Strati Paolo,Jabbour Elias et al. FLT3 mutations in myelodysplastic syndrome and chronic myelomonocytic leukemia.[J] .Am. J. Hematol., 2013, 88(1): 56-59.

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2021-10-26T02:47:41.766318+00:00

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