作者：蔣艷 青海大學附屬醫院
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導讀
急性髓系白血病（AML）是造血系統惡性腫瘤性疾病，其中AML-M2型在臨床中最為常見，但M2型具有高度異質性，不同的年齡，不同的基因、及染色體核型，其臨床特點及預後轉歸差異甚大。
病例報告
患者系男性，24歲，以「發現腹部皮疹1周」為主訴入院，查體：全身皮膚黏膜略蒼白，腹部可見瀰漫分布的不高出皮面的類圓形皮疹，伴有散在的出血點(見圖1，治療前後皮疹對比圖)。
圖1 治療前（左）治療後（右）對比圖
全身淋巴結未觸及腫大，無胸骨壓痛，心肺查體未見異常，肝脾未觸及。入院後查血常規提示：白細胞計數163×109/L,血紅蛋白89g/L，血小板計數為23×109/L，骨髓象：骨髓增生極度活躍，可見原始粒細胞占79%，部分細胞胞漿中可見Auer小體（見圖2），特殊化學染色：MPO 95%陽性，PAS 2% 陽性（細顆粒），NBE 陰性。
圖2 骨髓象報告圖左（低倍鏡10×10）右（高倍鏡10×100）
免疫分型：在CD45/SSC點圖上射門分析，原始細胞分布區域可見異常細胞群體，約占有核細胞的78%，主要表達HLA-DR，CD7、CD13、CD15、CD33、CD34、CD58、CD117、CD123、MPO，淋系增殖明顯受抑（見圖3）。
圖3 免疫分型報告
45種常見的白血病融合基因篩查為陰性，急性白血病15種預後基因提示：可檢測到低表達的FLT3-ITD突變，CEBPA雙突變。
染色體核型為正常染色體核型（見圖4）。
圖4 染色體核型報告
根據骨髓象，免疫分析，基因，及染色體核型，患者明確診斷為急性髓系白血病（FAB-M2型），患者發病時白細胞計數較高，存在CEBPA雙突變，及FLT3低表達，根據NCCN指南患者為高危組，先給予降白細胞，水化、鹼化對症治療後，給予標準劑量的「IA」方案化療（伊達比星12mg/m2d1-3+阿糖胞苷 100mg/m2d1-7），待患者骨髓復甦後複查血常規及外周血細胞形態恢復正常，複查骨髓象未見原始細胞，提示達完全緩解，複查微小殘留未見免疫表型異常的殘留白血病細胞（見圖5）。複查FLT3及CEBPA基因定量未見表達（見圖6），評估患者治療效果達深層次緩解。
圖5 微小殘留報告
圖6 預後基因檢測報告
討論
急性髓系白血病是一類起源於造血幹細胞的惡性克隆性疾病，細胞遺傳學和分子學異常是致病基礎，也是評估預後分層的重要依據。
其中FLT3-ITD 突變最常見，可占比30%以上或更多，被視為潛在的引起白血病的原癌基因。FLT3是一種刺激性生長因子受體,主要在正常骨髓CD34+造血干/祖細胞中表達,屬於Ⅲ型受體酪氨酸激酶家族成員。FLT3突變可影響正常造血細胞功能,當配體與FLT3 的細胞外結構域結合時，FLT3 二聚體化，介導一系列的細胞內信號轉導，導致細胞增殖和活化。
FLT3-ITD 位於JM 結構域，其發生突變有利於FLT3 二聚體的形成，而發生非配體依賴性磷酸化，破壞正常細胞的增殖分化與凋亡，導致白血病發生。除此之外，FLT3-ITD 突變還可存在於MDS 和CMML 等多種髓系惡性腫瘤中。
根據NCCN指南預後分層，針對野生型NPM1 伴低水平FLT3-ITD 突變，在AML 患者中提示預後中等，針對CEPBA雙突變，無其他預後基因表達系預後良好，且大量的研究表明，伴FLT3突變的AML與不伴FLT3突變的AML預後差異明顯，前者預後較差。但目前關於CEBPA雙突變伴FLT3表達預後沒有明確的分類，有學者認為「良性」的CEBPA雙突變可抵消「惡性」的FLT3突變，患者的預後不會那麼的差。另外，目前大量研究發現，即使按細胞遺傳學分類在同一預後層次，預後也可能存在很大差異。同一種疾病，同一種預後分層，預後也可能不同，關於其具體機制及影響因素還需進一步研究。
參考文獻:
1.Stirewalt Derek L,Radich Jerald P,The role of FLT3 in haematopoietic malignancies.[J] .Nat. Rev. Cancer, 2003, 3(9): 650-665.
2.Whitman Susan P,Maharry Kati,Radmacher Michael D et al. FLT3 internal tandem duplication associates with adverse outcome and gene- and microRNA-expression signatures in patients 60 years of age or older with primary cytogenetically normal acute myeloid leukemia: a Cancer and Leukemia Group B study.[J] .Blood, 2010, 116(18): 3622-3626.
3.Daver Naval,Strati Paolo,Jabbour Elias et al. FLT3 mutations in myelodysplastic syndrome and chronic myelomonocytic leukemia.[J] .Am. J. Hematol., 2013, 88(1): 56-59.