2021年9月25日- 29日，第二十四屆全國臨床腫瘤學大會暨2021年CSCO學術年會以線上線下相結合的方式召開。本次大會薈萃了中國腫瘤學領域最前沿的研究成果。醫脈通特邀中山大學腫瘤防治中心張翼鷟教授介紹了免疫治療在兒童腫瘤中的探索。
張翼鷟 教授
主任醫師 博士生導師
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中山大學腫瘤防治中心兒童腫瘤科主任
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華南腫瘤學國家重點實驗室課題組組長
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中國抗癌協會血液病轉化研究專業委員會副主委
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CSCO中國抗淋巴瘤聯盟常委
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CSCO中國抗淋巴瘤聯盟兒童及青少年學組常務副組長
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中國研究型醫院協會兒童腫瘤專業委員會常委
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中國抗癌協會小兒腫瘤專業委員會委員
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中國抗癌協會血液腫瘤專業委員會常委（第四、五屆）
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第一或通訊作者在國內外發表論文170餘篇，其中SCI文章60餘篇。主持國家自然基金課題面上項目，國家科技重大專項子課題、國際合作項目等科研課題多項。
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中國抗癌協會科技成果二等獎1項（第一完成人）
1 兒童腫瘤中PD-1/PD-L1單抗的研究現狀
相比美國和歐洲等發達國家和地區，我國目前兒童腫瘤的臨床研究起步較晚新藥研究較少。在兒童腫瘤領域開展新藥試驗比在成人腫瘤中開展需要面臨更大的困難和挑戰。體現在以下幾個方面：首先，兒科的藥物研發成本普遍偏高，且劑型選擇也十分嚴格，因此企業對研發兒科藥物的動力不足。其次，對於從事兒童腫瘤的專科醫生來說，除了承受比治療成人腫瘤更大壓力的同時，往往對兒科臨床研究設計、實施等缺乏有針對性的培訓和指導，迫切需要加強對兒童腫瘤醫生的相關培訓，培養更多可以做新藥臨床研究的專科醫生；另外，開展兒童腫瘤新藥研究臨床試驗時，家長的顧慮和擔憂也成為一定的阻力。因此，對研究者來說開展兒科臨床試驗的科普宣傳能一定程度促進兒童腫瘤新藥臨床試驗的發展。
隨著免疫治療尤其是PD-1抗體在成人腫瘤中取得的巨大成功, 越來越多的研究者開始著手探究其在兒童腫瘤的應用前景。針對這個問題，我們調研了相關的目前已經發表和尚未發表的數據作為研究的一手資料。迄今為止，PD-1單抗帕博利珠單抗和納武利尤單抗在晚期復發及難治兒童腫瘤患者中各發表了一項臨床研究，分別是KEYNOTE-051和ADVL1412研究。結果顯示帕博利珠單抗和納武利尤單抗在大多數兒童患者中是安全且耐受的。帕博利珠單抗對兒童復發或難治性霍奇金淋巴瘤中療效顯著，另外在一些不常見的腫瘤類型（間皮瘤和腎上腺皮質癌）具有抗腫瘤作用，其機制尚不明確；相似的，納武利尤單抗單藥可以使得復發或難治性非中樞神經系統實體瘤或淋巴瘤的兒童腫瘤從中獲益。
然而，在絕大多數病理類型的兒童實體瘤患者中，研究者並不能找到單用PD-1抗體的免疫治療可使其臨床獲益的依據。分析其原因，可能是因為大多數兒童腫瘤以腫瘤突變負荷（TMB）低以及PD-L1表達水平低為其特徵，對PD-1抗體不夠敏感。而在霍奇金淋巴瘤中可能由於染色體9p24.1染色體的改變等，導致PD-L1的過度表達，使其對抗體治療有效；另外，研究也發現，在一些dMMR/MSI-H的中樞神經腫瘤的患者中，因為錯配修復發生缺陷也能導致其具有較強免疫原性，使其能從PD-1抗體治療中獲益。
為了更加深入探討在兒童腫瘤中PD-1/PD-L1抗體的研究現狀，2020年9月，我們團隊對兒童腫瘤PD-1/PD-L1抗體的臨床試驗現狀進行了全面調查，並撰寫了相關評述。該評述的主要內容近日被國際腫瘤免疫知名雜誌《Journal for immunotherapy of cancer 》接收（影響因子13.75，闕旖醫生為第一作者）。
圍繞98項2020年在研的兒童腫瘤PD-1/PD-L1抗體的臨床試驗，針對研究機構分布、研究設計、研究靶點、以及藥物靶向聯用趨勢展開分析，結合PD-1抗體目前在兒童中的研究難點，我們提出中國免疫抑制劑包括PD-1抗體的抗腫瘤藥物研發的挑戰、趨勢與對策。
PD-1抗體目前聯用其他藥物的方案包括化療、酪氨酸多靶點激酶小分子抑制劑等。其他免疫檢查點抑制劑如LAG-3、CTLA-4抗體與PD-1抗體聯合在兒童腫瘤中逐漸展露趨勢。另外與細胞免疫治療如CAR-T細胞的聯用也或將成為突破PD-1抗體單用療效低的瓶頸的有效方案。
2 PD-1單抗在兒童腫瘤中的應用經驗
2020年，我們團隊與南方醫科大學南方醫院郭海霞教授團隊一起協作，回顧性研究了PD-1抗體單用或者聯用的兒童腫瘤患者的獲益及毒副作用，並分析了與這些預後可能相關的因素。該研究於2021年7月發表在國際知名免疫學雜誌《Frontiers in immunology》（影響因子7.5，闕旖醫生、王娟主治醫生、朱佳副教授為共同第一作者）。
研究納入了22例從2017至2020年接受PD-1抗體治療的兒童腫瘤患者。中位隨訪時間為12.3個月（0-43個月）。所有患者的中位年齡為7.7（1-15）歲，以男性為主（17/22）。大多數接受免疫治療前至少為2線治療以上的患者。
對於接受PD-1單抗治療的霍奇金淋巴瘤的患者，患者獲得疾病客觀緩解，總體反應率為83.3%。疾病控制率為100%。在所有獲得客觀緩解的病人中，平均腫瘤靶病灶的改變為-69.6%。霍奇金淋巴瘤對PD-1反應的患者中平均客觀緩解時間為1個月（範圍1-3個月）。霍奇金淋巴瘤患者的6個月的無進展生存期（PFS）為100%， 12個月PFS為66.7%，尚沒有觀察到死亡發生。但對於接受PD-1抗體單藥治療的黑色素瘤和伯基特淋巴瘤患者，沒有觀察到客觀緩解率。
而在13例復發及難治的兒童腫瘤患兒接受了PD-1抗體聯合治療中，10例患者（76.9%）獲得了疾病控制。其中，PD-1抗體聯合地西他濱組在晚期胚胎性橫紋肌肉瘤和淋巴上皮瘤樣癌中觀察到良好的客觀緩解率，1例獲得完全緩解（CR），2例部分緩解（PR）。所有納入研究的患者均未出現嚴重的治療相關不良反應事件，提示了PD-1抗體單藥在亞洲兒童的血液毒性及非血液毒性的低發生率。另外，聯合治療尤其是聯合化療出現大於3級的不良反應事件可能歸因於化療本身的毒副作用。
總體來說，該研究首次在亞洲兒童人群中回顧性地探索了PD-1抗體單用或聯用的有效性及安全性，但由於病例數有限及回顧性研究的局限性，僅僅回顧性研究探討PD-1單抗在兒童腫瘤中的作用還遠遠不夠。
因此，目前我中心正在開展一項國產PD-1抗體信迪利單抗在進展復發及難治兒童惡性腫瘤的臨床研究（NCT04400851）。這是一項劑量爬坡3+3的一期臨床研究，旨在探討國產PD-1單抗信迪利單抗在難治及復發兒童惡性腫瘤中的安全性和有效性。目前已有10餘例患者入組，已經納入的兒童腫瘤病種涵蓋廣泛，包括霍奇金淋巴瘤、惡性間皮瘤、尤文肉瘤、間變型室管膜瘤等。我們期待該研究的結果能夠推動PD-1抗體在兒童腫瘤中的進展。
3 PD-1單抗的安全性初步數據分析
研究者們往往最關注的是兒童相對於成人較脆弱的免疫系統能否抵抗PD-1引起的毒副反應。針對於此，中腫團隊目前正在開展一項PD-1抗體在兒童腫瘤中的不良反應研究。初步數據表明，PD-1抗體單藥治療患者耐受性好，所有不良反應均為1-2級，最常見的不良反應為白細胞減少（4/22，18.2%）；PD-1抗體聯合化療不良反應發生率為100%，最常見的不良反應是貧血（41/50，82%）；最常見的1-2級不良反應是噁心和嘔吐；最常見的3-4級不良反應是白細胞減少。對比PD-1抗體單藥治療和PD-1抗體聯合化療整個不良反應譜發現，聯合化療組患者疲勞，皮膚色素沉著，脫髮，食慾下降，噁心，嘔吐，貧血，白細胞下降，血小板減少發生率顯著高於PD-1抗體單藥治療組。
4 免疫治療在兒童腫瘤中的未來展望
PD-1抗體單用在兒童腫瘤中療效有限，因此聯合治療的作用值得重視。採用何種聯用方式是研究者們值得探索的難題。
舉例來說，CTLA-4抗體與PD-1抗體機制不同，卻相互補充。CTLA-4抗體動員更多免疫細胞集中到腫瘤微環境中，而PD-1抗體激活被聚集在腫瘤微環境內的免疫細胞發揮功能，使得這場免疫戰役戰鬥力提升。但是，在兒童腫瘤患者中，這種強強聯合能否使患兒獲益尚不明確。
但從目前僅有的少量經驗性研究中看出，如在一項回顧性研究中，Chantel等人報告了9例兒童復發/難治性CNS腫瘤患者，他們接受了伊匹木單抗和納武利尤單抗。其中，3例患者獲得了PR，5例疾病穩定（SD），1例疾病進展（PD）。總體的客觀有效率超過80%。另外有報導一名19歲IV期上皮樣肉瘤男性患者接受完一個周期伊匹木單抗和納武利尤單抗聯合治療後, 腫瘤竟然完全神奇地消退。但是，基於目前只有回顧性研究或者單純的個案數據，尚不能明確在兒童復發難治腫瘤中，PD-1抗體與CTLA-4單抗的方案是否能使其真正獲益。
臨床實驗數據的缺乏讓人望而卻步。但我們相信，在接下來的幾年來，會有越來越多臨床試驗的數據在兒童中揭曉，值得我們拭目以待。
作者：中山大學腫瘤防治中心闕旖