張紅河/來茂德組揭示S100A2調控轉錄因子入核促結直腸癌轉移機制

2021-11-24T22:29:20+00:00

腫瘤細胞中普遍存在蛋白質核質運輸紊亂與蛋白定位異常的現象。核孔蛋白複合物與核轉運蛋白在蛋白核質轉運中起著重要的作用。目前關於腫瘤細胞中蛋白質異常核質轉運機制尚不清楚。

腫瘤細胞中普遍存在蛋白質核質運輸紊亂與蛋白定位異常的現象。核孔蛋白複合物與核轉運蛋白在蛋白核質轉運中起著重要的作用。目前關於腫瘤細胞中蛋白質異常核質轉運機制尚不清楚。

2021年11月20日,浙江大學基礎醫學院病理學與病理生理學系張紅河/來茂德課題組在Oncogene雜誌上在線發表了題為「The interaction between S100A2 and KPNA2 mediates NFYA nuclear import and is a novel therapeutic target for colorectal cancer metastasis」的研究論文。

該研究闡明了S100A2蛋白與核轉運蛋白KPNA2結合形成複合物調控轉錄因子NFYA的細胞核運輸,NFYA通過抑制E-Cadherin的轉錄活性,促進結直腸癌的轉移。靶向S100A2/KPNA2結合位點的特異性抑制劑delanzomib可以有效的抑制其對NFYA的轉運從而靶向抑制結直腸癌的轉移,為結直腸癌提供了一個新的治療靶點和治療方向。

通常分子量在35~40kd以上的貨物蛋白需要與importin-α, importin-β和 RanGTP形成核轉運複合物完成一個主動運輸的過程。複合物進入細胞核後,貨物蛋白從複合物中分離出來並與靶蛋白或核酸結合發揮其生物學功能。KPNA2是核孔轉運蛋白importin-α家族中重要的一員。而S100A2蛋白源於S100家族,在先前腫瘤的研究其臨床和生物學意義尚不清楚。S100A2作為一個分子量僅有11KD的蛋白分子,本可以自由穿梭於核質之間,無需核轉運蛋白複合物的幫助。

在該研究中作者發現,結直腸核中S100A2高表達預後較差,且腫瘤侵襲前緣S100A2出現一個入核的現象。細胞學與小鼠轉移模型均顯示高表達S100A2可以促進結直腸癌轉移。

通過進一步研究發現,S100A2通過與核孔轉運蛋白KPNA2結合主動運輸至核內,且在此轉運過程中轉錄因子NFYA通過直接與S100A2結合,在S100A2/KPNA2複合物的作用下被轉運至細胞核調控E-Cadherin的表達,從而促進結直腸癌的轉移。

通過對S100A2/KPNA2關鍵結合位點在Drugbank資料庫中進行藥物篩選,發現delanzomib與KPNA2具有高親和力,進一步體內體外實驗證明delanzomib可以有效的抑制S100A2/KPNA2結合及NFYA的核轉運抑制結直腸癌的轉移。

綜上,該研究闡述了S100A2通過KPNA2的核轉運及促結直腸癌轉移的機制,為靶向S100A2/KPNA2複合物抗結直腸癌轉移提出了新靶點。

張紅河教授和來茂德教授為論文的共同通訊作者,浙江大學基礎醫學院博士後韓豐艷和中國藥科大學博士生張蕾為論文的共同第一作者。項目受到國家自然科學基金和中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程項目資助。


圖文 | 張紅河/來茂德課題組

編輯 | 郭靜嫻

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2021-10-19T06:04:47.264560+00:00

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