骨髓瘤新視野 | 骨髓瘤微小殘留病陰性的預後價值:POLLUX、CASTOR、ALCYONE、MAIA研究聯合分析

fans news 發佈 2021-12-03T15:26:31+00:00

本分析結果支持 MRD 陰性在RRMM和 TIE NDMM 中達到≥ CR 的預後價值,這與 IMWG 標準建議對≥ CR 患者進行 MRD 陰性評估是一致的。

2021年7月,BLOOD在線發表了一項研究,通過POLLUX、CASTOR、ALCYONE、MAIA研究聯合分析復發或難治性多發性骨髓瘤(RRMM)和不適合移植新診斷多發性骨髓瘤(TIE NDMM)患者的微小殘留病灶(MRD)。本聯合分析是支持將≥CR且MRD陰性作為RRMM和TIE NDMM患者PFS預後因素的首次大規模分析。感興趣的小夥伴們跟隨小編,一起看看吧!

研究背景

MRD正逐漸成為一種衡量反應深度的預後和敏感評估指標,許多研究表明,檢測不到的MRD(也稱為MRD陰性)可改善MM患者的PFS和OS。MRD正在成為最近臨床研究的一個主要研究終點,國際骨髓瘤工作組(IMWG)更新了指南對MRD陰性的評估。達雷妥尤單抗是一種人源化、抗CD38 IgG1單克隆抗體,與腫瘤細胞表達的CD38結合,具有直接作用於腫瘤細胞和免疫調節的雙重機制。POLLUX、CASTOR、ALCYONE、MAIA四項研究均表明,與標準治療方案相比,基於達雷妥尤單抗治療方案可改善MRD陰性率,降低約一半的疾病進展或死亡風險。本研究將達到完全緩解(CR)或更好的MRD陰性狀態患者與PFS之間的相關性進行了大規模匯總分析,並通過新一代測序(閾值10-5)評估MRD狀態。

研究方法

匯總4項研究POLLUX(DRd vs. Rd)、CASTOR(DVd vs. Vd)、ALCYONE(DVMP vs. VMP)、MAIA(DRd vs. Rd)的患者基線水平數據,包括TIE NDMM患者和既往接受≤2線治療(≤2 PL)的RRMM患者。通過病情緩解狀況和MRD狀態評估PFS。

研究結果

匯總分析共納入2510例患者: POLLUX 研究569例(DRd,n = 286;Rd,n = 283) ,CASTOR 研究498例(DVd,n = 251;Vd,n = 247) ,ALCYONE 研究706例(DVMP,n = 350;VMP,n = 356) ,MAIA 研究737例(DRd,n = 368;Rd,n = 369)。患者的基線人口統計學特徵和臨床特徵在每個研究的治療組間平衡。POLLUX 研究460例(DRd,n = 234;Rd,n = 226)和CASTOR 研究379例(DVd,n = 192;Vd,n = 187)接受≤2 PL的RRMM患者。POLLUX、CASTOR、ALCYONE和MAIA研究的中位隨訪時間分別為:54.8個月(0.0-61.9)、50.2個月(0.0-58.6)、40.1個月(0.0-52.1)和36.4個月(0.0-49.9)。

MRD 陰性

整體MRD 陰性率(NGS,10-5敏感閾值)為16.7% (n = 418),≥ CR 率為34.0% (n = 854)。達到≥ CR患者中48.4% (n = 413)獲得MRD 陰性率。含達雷妥尤單抗聯合用藥組 MRD 陰性率為26.8% ,對照組為6.5% (p < 0.0001)。含達雷妥尤單抗聯合用藥組≥ CR 率為45.9% (n = 576) ,對照組為22.2% (n = 278) ;達到≥ CR患者中,含達雷妥尤單抗聯合用藥組獲得MRD 陰性率為57.5% ,對照組為29.5% (p < 0.0001)。每項研究,無論在意向治療(ITT)人群,還是在達到 ≥CR 患者中,含達雷妥尤單抗聯合用藥組較標準治療組帶來更高的MRD 陰性率(表1)。含達雷妥尤單抗治療方案的 MRD陰性率在 ITT 人群中為15.1% -32.5% ,≥ CR 患者中為52.8% -58.8%。

在細胞遺傳學高危患者中(至少出現一個 del17p,t [4;14] ,或 t [14;16]異常) ,含達雷妥尤單抗治療組較標準治療組帶來6倍的≥ CR 和 MRD 陰性率(23.3% vs. 3.8%) ,儘管總體上低於 ITT 人群。POLLUX、CASTOR、ALCYONE、MAIA四項研究含達雷妥尤單抗治療組和標準治療組的≥ CR + MRD 陰性率分別為28.6% vs. 2.9%、15.0% vs. 0%、26.4% vs. 8.9%和22.9% vs. 2.3%。

MRD 陰性及反應深度對預後的價值

POLLUX、 CASTOR、 ALCYONE 和 MAIA研究(n = 2510)的聯合分析,達到 ≥CR 和 MRD 陰性(n = 413)患者較未達到 CR (如≤ VGPR)或 MRD 陽性(n = 2097)患者可延長PFS。達到≥ CR 和 MRD 陰性患者和未達到 CR或 MRD 陽性患者的估計48個月 PFS 率分別為70.4%和 23.9% 。臨床截止時間,達到≥ CR 和 MRD陰性患者降低80.0% 的疾病進展或死亡風險(HR 0.20,95% CI 0.16-0.24,p < 0.0001;圖1A)。事後聯合分析,包括 POLLUX 和 CASTOR研究的≤2PL 患者和 ALCYONE 和 MAIA 研究的所有患者(n = 2282)得到了相同的結果。達到≥ CR 和 MRD 陰性患者估計48個月 PFS 率為70.7%,達到≤ VGPR 或 MRD 陽性患者為24.8%,減少80.0% 的疾病進展或死亡風險(HR 0.20,95% CI 0.16-0.25,p < 0.0001;圖1B)。附加分析,達到≥ CR 和 MRD 陰性患者與其他患者相比,獲得最深緩解、帶來具有臨床意義的PFS改善(≥ CR 和 MRD 陽性[ HR 0.52,95% CI 0.41-0.66,p < 0.0001] ,≤ VGPR [ HR 0.14,95% CI 0.11-0.17,p < 0.0001] )。

時間依存協變量Cox 回歸模型結果表明,所有 RRMM 和 TIE NDMM 患者及≤2PL 的RRMM 和 TIE NDMM 患者的單變量和多變量分析中,≥ CR 和 MRD 陰性與PFS改善相關(表2)。多變量分析也表明, PFS改善與疾病、治療組、 ISS 疾病分期和細胞遺傳學風險狀態有關。隨後治療(PFS2)的疾病進展或死亡風險可獲得一樣的結果,達到深度緩解(≥ CR 和 MRD 陰性)患者較未達到 CR (≤ VGPR)或 MRD 陽性患者可改善PFS2。

不同治療對 MRD 陰性的預測價值

含達雷妥尤單抗治療組與對照組的 PFS 分析,無論何種治療方案,達到≥ CR 和MRD 陰性患者較≤ VGPR 或 MRD 陽性患者可改善 PFS(圖2A-B)。

無論治療方案或疾病如何,達到≥ CR 和 MRD 陰性患者均可獲益,所有 RRMM和 TIE NDMM 患者的合併分析顯示,達到深度緩解(≥ CR 和 MRD 陰性)患者含達雷妥尤單抗治療組較對照組可明顯改善PFS(HR 0.55,95% CI 0.36-0.84,p =0.0057;圖2A) ,≤2PL 的RRMM 和 TIE NDMM 患者具有相似結果(HR 0.54,95% CI 0.35-0.83,p =0.0055;圖2B)。無論標準治療方案固定周期治療,達雷妥尤單抗給藥直至疾病進展或不可接受毒性(CASTOR 和 ALCYONE研究) ,或研究所有藥物給藥直至疾病進展(POLLUX 和 MAIA研究),與標準治療方案相比,含達雷妥尤單抗方案≥ CR 和MRD 陰性患者較≤ VGPR 或 MRD 陽性患者的PFS 獲益可維持。

POLLUX、 CASTOR、 ALCYONE 和 MAIA 研究聯合分析≥ CR後達到MRD 陰性患者的獲益也得到進一步證實(表1)。≥ CR且MRD 陰性患者較≥ CR且 MRD 陽性患者可改善PFS(HR 0.49;95% CI,0.39-0.63;p < 0.0001;圖3A)。達到≥ CR 和 MRD 陰性患者估計48個月 PFS 率為70.4% ,而達到≥ CR 但 MRD 陽性患者為51.7% 。無論何種治療方式,≥ CR且MRD 陰性患者的PFS 均有所改善(圖3B)。與接受標準治療達到≥ CR 和 MRD 陰性患者相比,接受含達雷妥尤單抗治療達到≥ CR 和 MRD 陰性患者的PFS 有所改善(HR 0.51;95% CI,0.33-0.78;p =0.0019;圖3B)。含達雷妥尤單抗治療較標準治療同樣改善≥ CR但 MRD 陽性患者的PFS(HR 0.53;95% CI,0.40-0.71,p <0.0001;圖3B)。

研究結論

此聯合分析證實了MRD 陰性與改善長期預後有關,與其他預後因素相比,MRD 陰性是最相關的臨床結局預後因素。本分析結果支持 MRD 陰性在RRMM和 TIE NDMM 中達到≥ CR 的預後價值,這與 IMWG 標準建議對≥ CR 患者進行 MRD 陰性評估是一致的。

參考文獻:

1. Cavo M, San-Miguel JFF, Usmani SZ, Weisel KC, Dimopoulos MAA, Avet-Loiseau H, Paiva B, Bahlis NJ, Plesner T, Hungria VTM, Moreau P, Mateos MV, Perrot A, Iida S, Facon T, Kumar SK, van de Donk NWCJ, Sonneveld P, Spencer A, Krevvata M, Heuck C, Wang J, Ukropec J, Kobos R, Sun S, Qi M, Munshi NC. Prognostic value of minimal residual disease negativity in myeloma: combined analysis of POLLUX, CASTOR, ALCYONE, MAIA. Blood. 2021 Jul 21:blood.2021011101. doi: 10.1182/blood.2021011101. Epub ahead of print. PMID: 34289038.

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