伯羅奔尼撒戰爭的結束並不意味著希臘人之間就此休戰。無論是對希臘大陸還是對希臘的海外殖民地來說，公元前4世紀都是一段悲慘的日子：爭霸之戰曠日持久；交戰方結盟改盟越來越隨意無；出於一己之私去請求波斯的幫助，把過去希臘人團結起來共同抵抗大流士和薛西斯的愛國精神拋到九霄雲外。公元前395年到公元前387年間，雅典及其同盟與波斯結盟對抗支持小亞細亞地區希臘城邦的斯巴達，雅典-波斯聯合艦隊在公元前384年的尼多斯戰役中一舉摧毀了斯巴達海軍。雅典的力量因此驟然劇增，波斯於是惕然不安，遂暗地裡又向斯巴達提供支援；由此造成的僵局迫使希臘人承認了波斯對希臘以及希臘以外地區名義上的宗主權。儘管如此，斯巴達仍鍥而不捨地企圖維持伯羅奔尼撒戰爭的決定，甚至出兵攻打它在陸上的主要對手底比斯。
在公元前371年的留克特拉戰役和公元前362年的曼丁尼亞戰役中，底比斯都大獲全勝；它天才卓越的將軍伊帕密濃達（Epaminodas）表明，方陣戰法在對敵時可以調整，做出決定性的戰術調動。在留克特拉戰役中，在對方的兵力是11000人而己方只有6000人這種敵眾我寡的情況下，伊帕密濃達把左翼的力量增強了4倍；為掩飾右翼兵力的薄弱，自己率部發起衝鋒。斯巴達人還以為戰鬥會按照方陣戰的老規矩進行，兵力在整個戰線上平均分配，結果沒能及時加強己方比敵軍力量薄弱的那部分，方陣被打破，損失慘重，而底比斯方面卻幾乎未損一兵一卒。雖然斯巴達人吃了大虧，但9年後，他們在曼丁尼亞又重蹈覆轍，再次吃敗仗。伊帕密濃達指揮軍隊打了勝仗，自己卻在勝利時身死沙場，他的死部分是因為調整方陣戰法後加大了指揮官身處的危險；危機尚未過去，底比斯卻痛失主帥
至此，希臘的力量正從南部和中部確立的城邦向北轉移，北面的馬其頓在勵精圖治的新國王腓力二世的統治下，正逐漸發展為地方霸權。腓力二世認識伊帕密濃達並對他欽佩備至，他自己重組了馬其頓的軍隊，重點加強其戰場調動能力，打敗了西面和北面邊境地區的敵人後，轉而介入希臘的事務。在第三次神聖戰爭（公元前355-前346年）中，打敗了雅典，占領了許多和雅典結盟的小城邦，成為近鄰聯盟（東北）理事會的領導。他的地位一經鞏固，把征戰範圍擴大到希臘以外後，就獲得了進一步擴展權威的機會。狄摩西尼向他的雅典同鄉和其他希臘人呼籲說，面對馬其頓的威脅，他們應該像當初抗擊波斯一樣團結起來，但沒有人理會他的話。公元前339年，雅典和底比斯重整旗鼓，向近鄰聯盟理事會宣戰，但在喀羅尼亞一役中（公元前338年）被腓力二世打得潰不成軍。第二年，腓力二世召開了所有希臘城邦的大會，會上除斯巴達以外的其他城邦表示接受他的領導，並同意和馬其頓一起對小亞細亞發動遠征，推翻波斯對希臘土地的控制。
腓力二世18歲的兒子亞歷山大參加了喀羅尼亞戰役，他帶領左翼的騎兵奮勇作戰，給了敵人以決定性的打擊。兩年後，亞歷山大即位；時至今日，傳記作家仍然就他是否參與了弒殺腓力二世的陰謀一事猜測不休。亞歷山大即位後，維持了馬其頓的既有政策。事實上，他對「征討」波斯比他的父親還要起勁兒。他徹底征服了馬其頓北面邊界上與腓力二世作對的宿敵後，又鎮壓了底比斯的叛亂，然後點起馬其頓大軍，再加上由希臘戰爭結束後無所事事的大批士兵組成的僱傭軍，在公元前334年春天渡海到達亞洲，開始了推翻當時的波斯皇帝大流士三世的戰爭。這是一項大膽得令人咋舌的行動。波斯占領了中東所有舊帝國的領土，版圖所及不僅有波斯本土，還囊括了美索不達米亞、埃及、敘利亞和希臘殖民地所在的小亞細亞。波斯軍隊的中心力量雖然是戰車部隊，但也包括重裝騎兵和人數眾多的希臘僱傭步兵。
亞歷山大軍隊的組織形式和波斯軍隊一樣。雖然沒有戰車，因為戰車在希臘已經不再時興，但有重裝步兵，戰馬是在馬其頓山脈另一邊的草原上養育的；還有亞歷山大自己的近衛突擊隊，這支隊伍是騎兵（仍然沒有馬鐙，馬鞍也非常簡陋），身穿鎧甲，武器是長矛和劍；再有就是強大的步兵方陣，這是軍隊的核心，士兵身穿傳統的希臘護身甲，但使用的長矛（sarissa）比過去更長，這樣可以使方陣的縱深比過去增加了一倍。方陣中小隊的組成以部落為基礎，但更重要的是，馬其頓士兵具有強烈的民族精神，同時亞歷山大還相當成功地在被他帶到波斯的希臘人中間培養起了一種共同的愛國感。他的大軍主力為步兵，總數約50000人，就連伯羅奔尼撒戰爭中最大戰役的參戰人數都與其相差巨大；當時斯巴達僅召集起10000人。
亞歷山大在亞洲轉戰12年，在永不滿足的征服欲的驅使下，他的足跡甚至遠至印度北部的平原。不過，他剛到亞洲不久就對波斯進行了決定性的打擊。他和波斯的軍隊打了三仗——格拉尼庫斯河戰役（公元前334年）、伊蘇斯戰役（前333年）、高加米拉戰役（前331年）——步步摧毀了波斯帝國軍隊的抵抗能力，最終擊敗了波斯軍。格拉尼庫斯河戰役是兩軍的初次交鋒，它值得注意主要是因為亞歷山大在指揮騎兵作戰的時候顯示出了生龍活虎的領導能力。為他作傳的阿里安寫道：「那是一場騎兵戰，雖然採取的是步兵戰法；馬匹緊緊相挨，使勁兒把波斯人向後推下河岸，推到平地上去，波斯人則盡力不讓他們登岸，把他們扔回河裡去。」亞歷山大選擇攻擊點時，觀察到波斯人紛紛躲藏到了河岸的後面，顯然這表明了他們的膽怯，也說明他們仍然保持了躲避這種「原始」的戰術；我們知道，在下一個千年中，這種戰術在中東的軍隊中仍然非常普遍。以希臘方式思維的亞歷山大不耐煩別的戰法，只喜歡面對面的廝殺，所以他專揀波斯軍隊兵力最強的地方衝鋒。事實證明，他此舉雖然冒險但完全值得，因為波斯士兵見他衝來嚇得紛紛落荒而逃。第二條戰線上的希臘僱傭兵方陣「被這天降的災難驚得如木雕泥塑」，結果被包圍起來慘遭砍殺。亞歷山大自己也受了傷，但戰役大獲全勝，那點兒傷不算什麼。他以實際戰果表明，希臘式方陣和披甲騎兵聯手作戰，是有可能深入波斯領土作戰並發揮優勢打勝仗的。第二年在伊蘇斯，他更強烈地證明了這一點。儘管敵眾我寡，敵我比例為三比一（如果大流士帶領16萬大軍御駕親征這個最可靠的估計準確的話），但亞歷山大再一次選擇攻敵之最強，看得出敵軍哪裡最強是因為「（波斯人）在一些地方樹起了柵欄，（所以）亞歷山大的參謀認為大流士是膽小鬼」。亞歷山大冒著波斯人用複合弓射出的箭雨，率領騎兵隊縱馬飛馳過弓箭的射程所及，直撲大流士所在的一翼。在戰場中心，他的方陣和由希臘僱傭兵組成的波斯方陣迎頭撞上，受到了阻截，但亞歷山大把大流士趕得落荒而逃後，帶領馬隊轉過頭來供給敵人步兵的側翼，一舉擊敗敵人，贏得了勝利。
第三次對抗與前一次相距較久，因為亞歷山大在忙於入侵並占領波斯帝國被大流士放棄的那些地方，包括敘利亞、埃及和北部美索不達米亞。伊蘇斯戰役23個月後，公元前331年10月1日，亞歷山大才再次在高加米拉與波斯軍隊遭遇。至此，馬其頓人已渡過幼發拉底河進入了美索不達米亞平原，把供應給養的艦隊遠遠地落在惡後面，因此可以說後勤幾乎已經到了難以為繼的極限。大流士盤算，如果能固守頂住亞歷山大的進攻，就可能贏得此役，或者迫使馬其頓人後退，那樣馬其頓的軍隊就可能解體。他把高加米拉的陣地修得異常堅固，在底格里斯河的一條支流處清出一片8平方英里的地方，使他的戰車——可能是用木頭砍削成的輪子——能自由活動，還修了3條並排的道路以便衝鋒（早期的中國人也認為應該這樣準備戰場）。大流士的軍隊不僅有戰車（他自己就保留了中東皇帝乘戰車巡視的傳統），還有來自24個民族的部隊；有的是波斯帝國治下的民族，有的是外族僱傭兵，包括一些殘餘的希臘兵、大草原來的斯基泰騎兵、一些印度騎兵，甚至還有一隊大象。如同在格拉尼庫斯河和伊蘇斯一樣，波斯軍隊的人數遠遠多於馬其頓軍隊——至少有40000波斯騎兵參戰，而且占據了自己選好的有利地形。似乎此役波斯人勝券在握，若非亞歷山大先用拖字決，然後又出奇兵，他們本來真的可能如願以償。亞歷山大讓波斯大軍在陣地上乾等了4天後才出動迎敵，他的布陣和大流士一樣，步兵居中，兩側是騎兵，但接下來，他創造性地採納了伊帕密南達在留克特拉戰役中的策略，率兵從波斯陣前掠過，進擊敵人的左翼。波斯人猝不及防，沒能立即反攻，馬其頓已經到了眼前才採取行動；等到波斯人終於開始衝鋒時，亞歷山大帶著他的近衛騎兵隊已經馳入波斯人留下的空當，直衝大流士而去，嚇得他奪路而逃。
又過了10個月，亞歷山大才追到這位波斯皇帝，但它已是一具屍體，是被卑怯的廷臣行刺而死的。亞歷山大已經自封為埃及法老和巴比倫國王，又為自己加上了波斯皇帝的稱號，現在他開始稱自己是亞洲之王。在國內，永遠不滿的斯巴達人和雅典人起來叛亂，遭到了鎮壓，希臘聯盟再次任命亞歷山大為終身最高統治者；他現在要開始真正行使他的各種頭銜賦予他的權力了。他把自己面臨的各種選擇看得很清楚：要麼摧毀波斯的軍事和經濟力量後，撤到幼發拉底河一線；要麼就此停手，像圖拉真後來所做的那樣，只保留對豐饒的美索密達米亞平原的控制；或者征服波斯帝國其餘的地方。亞歷山大選擇了第三條路。波斯帝國和馬其頓十分相似，它富饒的平原極易受到北方剽悍山民的攻擊，它遠方的省份形成了阻擋好戰的遊牧民族的防線。
簡言之，亞歷山大無意中繼承了河谷地區歷代君主的戰略憂患。那些憂患和中國與黃河河套以北民族的關係、羅馬與拜占庭在亞洲邊界的努力統屬一類的問題。面對他繼承的這些問題，亞歷山大似乎找到了解決辦法，那就是絕妙的積極東進政策，通過把控制線不斷向東推進，使可能入侵波斯腹地的敵人無立足之地。然而，他率軍遠征，足跡遍布中亞和印度北部，其實是在追求一個虛妄的幻覺。每打敗一個敵人後，總是又出現新的敵人，直到士兵們厭倦了無休止的征戰，軍心浮動，迫使亞歷山大整軍回國。他留下了一連串表面上希臘式的衛星國，在他於公元前323年在巴比倫去世後分封給他手下的各個將領。但那些國家基礎不牢，統治者之間又發生齟齬；在接下來的一個世紀中，它們大多捨棄了希臘式的政治形式，又恢復了原來的老樣子。
亞歷山大的征戰占了天時。作為他主要目標的阿契美尼德波斯帝國擴張過甚，鞭長莫及，邊遠地區防衛虛弱。馬其頓方陣的戰士個個勇猛、善於肉搏，而亞歷山大的披甲騎兵，如阿里安精闢地指出的那樣，就是馬背上的重裝步兵；迎戰的波斯士兵卻大多仍屬於中東的傳統作戰文化，習慣於避免近身肉搏、依靠弓箭和投槍、借地形阻擋敵人的前進。亞歷山大還有一個好運：他征服了波斯中心地區後接著揮師中亞，那裡的人在後一個千年間從伊斯蘭教那裡汲取了力量，並積聚了豐富的馬上作戰經驗，但當亞歷山大來襲時，這些都尚未發生。亞歷山大的一生的確是史詩般的一生，然而，後來他在拜占庭的繼承者在守衛帝國北面高加索邊界和南面尼羅河邊界的努力中未能重現他的豐功偉績，卻不是因為他們缺乏亞歷山大的意志、能力或資源，而是因為他們遇到了一個棘手得多的軍事難題。亞歷山大帶來的希臘精神不僅在東方土崩瓦解，在本土也蕩然無存，雖然並非因他的繼承者之間的不和所致。馬其頓王室在馬其頓本土和希臘的權力最終被在亞歷山大時期尚微不足道的羅馬人所推翻。
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