特發性肺纖維化（IPF）是一種慢性、進行性纖維化肺間質疾病，好發於中老年人群，隨著全球人口老齡化程度加重，IPF患者也逐年增加。2018年，IPF被收錄入國家衛健委制定的《第一批罕見病目錄》中。IPF預後差，平均生存期2.8年，目前仍缺乏有效治療措施。如何延緩甚至逆轉IPF進展一直是呼吸病學研究領域的熱點和難點問題。因此，深入解析IPF的發病機制、尋找IPF的治療新靶點迫在眉睫。
巢蛋白Nestin，屬於VI型中間絲蛋白，最早是作為神經幹細胞的標誌物被發現的。Nestin參與了機體多種組織器官如心臟、毛囊、胰島、睪丸等的胚胎發育過程，是目前公認的多譜系干/祖細胞的標誌物。目前，中間絲蛋白Nestin主要作為干/祖細胞的標誌被廣泛應用，但其在細胞內的生物學功能以及相關調控分子機制還知之甚少。
近日，來自中山大學中山醫學院的項鵬團隊在肺纖維化機制與治療研究中取得突破性進展。成功解析了中間絲蛋白家族成員Nestin在肺纖維化進展中扮演的關鍵角色，闡明靶向干擾Nestin對多種肺纖維化模型的治療作用，為肺纖維化治療提供了潛在的治療靶點。相關研究論文於2022年5月5日以Nestin promotes pulmonary fibrosis via facilitating recycling of TGF-β receptor I為題在European Respiratory Journal雜誌上發表。
2018年以來，該研究團隊在細胞骨架蛋白Nestin研究中取得一系列重要進展，系統揭示Nestin通過調控線粒體、核膜、氧化還原系統的結構與功能在細胞內環境穩態維持中扮演關鍵角色（Nat Commun. 2018, 2019）；證實在器官損傷修復過程中，組織原位Nestin+間質細胞的過度增殖會導致纖維化的發生（J Hepatol. 2021）。此次，研究團隊進一步深入，對肺纖維化小鼠模型和IPF患者肺組織標本中Nestin進行檢測，發現肺纖維化中Nestin表達均顯著上調，且高表達Nestin的患者肺功能相對更差。為了揭示Nestin在肺纖維化中的作用及其分子機制，研究者們利用體內外模型，證實Nestin可通過調控Rab11的活性影響TGF-β Receptor I (TβRI) 受體回膜，過表達Nestin可促進TβRI循環激活TGF-β/Smad 信號通路；相反地，干擾Nestin後TβRI進入溶酶體降解增多，循環回膜比率明顯減少，提示Nestin-Rab11-TGF-β信號通路在肺纖維化進程中發揮重要作用（圖1）。
圖1 Nestin促進TβRI循環回收進而激活TGF-β/Smad 信號通路
為了進一步探究Nestin作為肺纖維化治療靶點的可行性，研究團隊繼續在博來黴素、胺碘酮或過表達TGF-β1誘導的小鼠肺纖維化模型、IPF患者來源的類器官模型上展開深入研究，發現通過腺相關病毒敲低Nestin表達可以顯著減輕肺纖維化的嚴重程度，對多種肺纖維化模型均具有良好的治療效果 (圖2)。
圖2 靶向敲低Nestin在肺纖維化模型上具有顯著療效
綜上所述，該研究發現巢蛋白Nestin不僅參與細胞骨架形成和細胞形態維持，更是肺纖維化過程中肌成纖維細胞活化的關鍵調控分子。首次系統揭示了Nestin在肺纖維化發展中的生理功能與調控網絡，為闡明IPF的發病機制、尋找IPF治療的新靶點提供了有力的理論依據。
中山大學中山醫學院項鵬教授和廣州醫科大學附屬第一醫院李時悅教授為本論文的通訊作者，中山大學附屬第七醫院汪建成特聘研究員、附屬第一醫院賴曉帆博士、中山醫學院姚森譽博士研究生、陳海南博士研究生為該論文的共同第一作者。
原文連結：
https://doi.org/10.1183/13993003.03721-2020
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