楊濤教授:從胰島素抵抗說起,談糖胖病的個體化認識與施治 | 2022北大糖尿病論壇

醫脈通內分泌科 發佈 2022-05-24T10:49:48.551744+00:00

肥胖患病率在世界範圍內快速上升,隨之而來的是糖尿病等代謝疾病形勢日益嚴峻。《中國居民營養與慢性病狀況報告(2020年)》指出,糖尿病、心血管疾病、癌症、慢性呼吸系統等慢性疾病導致的死亡占總死亡人數的88.8%。

肥胖患病率在世界範圍內快速上升,隨之而來的是糖尿病等代謝疾病形勢日益嚴峻。《中國居民營養與慢性病狀況報告(2020年)》指出,糖尿病、心血管疾病、癌症、慢性呼吸系統等慢性疾病導致的死亡占總死亡人數的88.8%。

2022年5月21日,由北京大學糖尿病中心、《中國糖尿病雜誌》聯合主辦的第十八屆「2022北大糖尿病論壇」如期召開。本次論壇的主題為「糖胖病」,同時設立基礎、專題兩個分會場,進行線上實時轉播。本次論壇陣容豪華,雲集了來自全國各地知名醫院的內分泌領域專家、學者。

會上,來自南京醫科大學第一附屬醫院的楊濤教授,以「糖胖病的胰島素抵抗特徵」為題,給我們帶來了精彩的學術報告。

專家介紹

楊濤 教授

•二級教授,主任醫師,博士生導師;

•南京醫科大學第一附屬醫院(江蘇省人民醫院)內分泌科主任;

•中華醫學會內分泌學分會常委、免疫內分泌學組組長,中國老年醫學學會內分泌代謝分會副會長,老年胰島代謝學術工作委員會主委,江蘇省醫學會內分泌學分會前任主任委員,江蘇省醫學會糖尿病學分會候任主任委員;

•人衛高等學校五年制本科教材《內科學》(第9版)編委,人民衛生出版社高等學校成人教育專升本《內科學》(第4版)/主編;

•Diabetes Research and Clinical Practice副主編,《中華內分泌代謝雜誌》、《中華糖尿病雜誌》編委;

•主要研究方向為胰島功能障礙與胰島免疫損傷,主持在研國家自然科學基金重點項目2項、主持完成國家自然科學基金面上項目3項、以通訊作者在Diabetes Care, Diabetes, Diabetologia, JCEM等期刊上發布論文60餘篇。

糖胖病與代謝綜合徵

「糖胖病」是近年來學界提出的新術語,旨在從健康共同不利影響因素角度對肥胖症和糖尿病進行綜合描述。

肥胖症和糖尿病是重要的公共健康問題,與心血管疾病關係密切,早期發現糖胖病可以使我們能夠以最佳方式實施有效的干預,以阻止動脈粥樣硬化和心臟重塑的進展,從而預防缺血性心臟病和心力衰竭的發生。肥胖、糖尿病、代謝綜合徵、胰島素抵抗和高胰血素血症是糖胖病的幾項重要特徵。

糖胖病≈代謝綜合徵≈胰島素抵抗綜合徵≈高胰島素血症:我國中華醫學會糖尿病學分會(CDS)所制訂的相關指南共識中,對於代謝綜合徵的臨床定義如下。

➤腰圍男性≥90 cm,女性≥85 cm;

➤空腹血糖≥6.1 mmol/L或糖負荷後2h血糖≥7.8 mmol/L和(或)已確診為糖尿病並治療者;

➤血壓≥130/85 mmHg和(或)已確認為高血壓並治療者;

➤空腹甘油三酯21.70 mmol/L;

➤空腹高密度脂蛋白膽固醇<1.04 mmol/L;

其他國家關於代謝綜合徵的定義與我國類似。楊濤教授指出,現行的標準更偏向於臨床表徵,而對於其中的深層機制則相對薄弱。代謝綜合徵曾被稱為胰島素抵抗綜合徵,對於代謝綜合徵的定義,不應當忽視胰島素水平以及胰島素抵抗水平。

事實上,國際糖尿病聯盟(IDF)曾對代謝綜合徵提出過「白金標準」定義,定義方式更加關注機制:

➤體脂異常分布:全身性脂肪分布(雙能X線方法);中心性脂肪分布(計算機X光斷層掃描/核磁共振方法);脂肪組織的生物標記:瘦素,脂聯素;肝臟脂肪含量(氫質子磁共振波譜方法);

➤致動脈硬化性的血脂異常(高TG,低HDL之外的指標):APO-B(或非HDL-C),小的LDL顆粒;

➤血糖異常:OGTT檢測;

➤胰島素抵抗(空腹血糖增高之外的指標):空腹胰島素/胰島素原水平;HOMA-IR;微小模型法測定的胰島素抵抗;游離脂肪酸增高(空腹或OGTT過程中);鉗夾法中的M值;

➤血管調節異常(除了高血壓):血管內皮功能異常的測定;微量白蛋白尿;

➤促炎症狀態:增高的高敏C反應蛋白種血清澱粉樣蛋白(SAA);增高的炎症細胞因子,如腫瘤壞死因子a(TNF-α),白細胞介素-6(IL-6);血漿脂聯素水平下降;

➤促凝血狀態:纖溶性因子(PAI-1等);凝血性因子(纖維蛋白原等)。

激素:垂體-腎上腺軸。

糖胖病:胰島素抵抗、高胰島素血症,誰先誰後?

對於上述兩者的關係,早在1995年,Stern就提出過「共同土壤」學說。

Stern認為,高胰島素血症(HI)與胰島素抵抗(IR)是滋生代謝綜合徵及心血管疾病(CVD)的共同危險因素,HI與IR不僅是2型糖尿病(T2DM)發生的關鍵病理生理機制,還與諸多代謝相關CVD存在密切關係。這一學說認為HI/IR是T2DM、冠心病、高血壓及心力衰竭(HF)等重大慢性疾病的共同病理基礎。

而就糖胖病來說,目前對於糖胖病的發病機制和過程,有兩種不同的聲音:一種看法認為IR引發了HI,進而引發糖胖病以及進一步的CVD等;而另一種聲音則認為HI出現在IR之前。(圖1)

圖1 關於糖胖病發病機制的不同路徑理論

楊濤教授認為,從IR和HI的發生機制上來看,兩種說法都有一定的道理。

糖胖病的自然病程,是由一系列類似於「多米諾骨牌效應」的連續因果因素所導致的,醫療界對於疾病的認識過程,是自上而上的,而疾病的進展過程,卻是自上而下的(圖2),我們目前對於糖胖病發病機制的認識還不夠深入。目前對於IR的評價,很大程度上依賴胰島素水平的測定;而HI的發生,前提是需要存在IR。這就形成了一種類似「矛與盾」的關係,要解釋HI與IR究竟誰為因、誰為果的問題,還需要解決如何脫離胰島素水平來衡量IR程度的問題。

圖2 T2DM的自然病程

目前的研究也提供了一些早期證據,表明HI是肥胖症、IR、T2DM等一系列體內穩態缺陷疾病的早期病理生理學事件。

例如,Mehran等人在雄性C57BL/6小鼠中發現,在肥胖發作的前幾周,胰島素水平出現升高,且對胰島素水平進行干預,阻斷HI進展,可以預防肥胖的發生,同時降低胰島素水平可以有效保護和逆轉肥胖、IR和高血糖的出現(圖3)。

D』Souza、Odeleye等人的不同研究也都發現,在Lepob/ob小鼠中,HI先於IR出現,肥胖和脂肪形成增強。之所以此類研究集中在動物實驗,主要是出於醫學倫理因素,在人群中尋找HI先於肥胖的證據比較困難。不過也有一些研究表明,在肥胖出現之前,胰島素水平會初步升高。

圖3 干預HI對肥胖、IR和高血糖事件的影響

糖胖病:胰島素抵抗、高胰島素血症與心血管結局

目前越來越多證據,都傾向於認為IR/HI是CVD的獨立風險因素。

ACCELERATE臨床研究(一項n=12,092,隨訪時間28個月)的分析結果顯示,在接受最佳藥物治療的T2DM和高危血管疾病患者群體中,HI是主要不良心血管結局和未來冠狀動脈血運重建的獨立預測因素。這充分表明糖尿病患者中HI與動脈粥樣硬化心血管疾病(ASCVD)的進展之間存在病理生理學關係。

相應地,一項納入2,607名T2DM患者,平均隨訪時間7.2年的前瞻性隊列研究表明,空腹胰島素水平與T2DM中冠心病的發生率呈正相關,減輕HI的策略可能有助於預防心血管併發症。(圖4)

在一些對於HI升高CVD風險的機制的研究中,也提出HI可通過胰島素對動脈平滑肌增殖的直接作用,從而導致動脈粥樣硬化;以及胰島素對脂質代謝和患者血壓的間接影響,從而導致心血管疾病發病率增加等理論,側面鞏固了HI/IR與CVD風險之間的聯繫。

圖4 空腹胰島素水平與嚴重心血管不良事件發生風險的關係

另外,在對著名的Look AHEAD臨床研究的分析中,發現以減重為目標的強化生活方式干預並沒有能夠減少超重或肥胖的T2DM成人患者的心血管事件發生。當然,研究也存在一定的局限,但楊濤教授認為,這樣的結果還存在另外一種解讀方式。

楊濤教授指出,我們當前的治療目標,還不夠全面,過度關注糖化血紅蛋白(HbA1c)和血糖水平,還缺乏個體化的分析和應對,以及對於其他結局的評價。為了佐證這一觀點,楊濤教授分享了一個病例:

➤王某,男,32歲;8年前因空腹血糖25mmol/L,診斷為「1型糖尿病」;

➤治療方式:速效胰島素早中晚各30U,長效胰島素睡前26U皮下注射,胰島素用量:116U/天;

➤血糖FBG 12-15mmol/L,PBG 9-18mmol/L,BMI 28.07kg/m^2;

➤HbA1c:10.1%,胰島自身抗體:IAA(+),ICA(-),GAD(-),IA2(-)

➤尿微量白蛋白:38.6mg/g;

➤肢體動脈檢測:血管硬度(右)1689cm/s,(左)1753cm/s,相當於80歲男性血管硬度;

➤調整治療方案:逐漸停用胰島素,改用GLP-1受體激動劑;

➤觀察結果:體重下降,血糖下降。

這是一例由於不進行精準治療而產生的病理性+醫源性HI的典型案例。為了控制血糖水平,對病人處方了大劑量的胰島素,而忽視了胰島素抵抗所帶來的危害。

糖胖病:針對胰島素抵抗的干預策略

有關GLP-1RA和SGLT2i等新星藥物對IR的藥物改善,已經有非常多的論述。而除了藥物以外,楊濤教授還分享了一些改善IR的其他策略。

1. 空腹模擬飲食(FMD)

發表在Cell上的一項研究證明,空腹模擬飲食可以促進胰島再生,從而延緩糖尿病的進展(圖5);

圖5 FMD對胰島功能和糖尿病進展的影響

2. 代謝手術

發布在新英格蘭醫學雜誌的一項薈萃分析表明,代謝手術可以顯著降低手術後隨訪20年內的BMI水平,同時延長患者的預期生存時間(圖6);

圖6 代謝手術對患者BMI和預期生存時間的影響

對於代謝手術改善IR的機制,楊濤教授大致總結為以下幾點:

➤減肥手術改善了病態肥胖患者的胰島素抵抗和病態肥胖症患者的血糖控制;

➤主要機制似乎與以下方面有關限制卡路里,重新分配營養,以及通過減少脂肪組織來減輕體重。脂肪組織數量減少,體重下降;

➤血糖改善與危害因素減輕,可更好地控制糖尿病,並減少代謝併發症的風險。

3. 接受過代謝手術,仍需堅持生活方式干預

雖然代謝手術證明了其確實的功效,但實施了代謝手術後,並不意味著可以放鬆對生活方式的干預。楊濤教授同樣分享了一個案例:

➤患者王某,女性,39歲;

➤代謝手術後第5年因體重反彈,開始GLP-1RA治療;

➤患者術後6年隨訪期間,BMI與血糖、胰島素和C肽變化見表1和圖7。

表1 患者術後BMI變化

圖7 患者術後血糖水平、胰島素和C肽變化

接受過代謝手術治療後,患者放鬆了對生活方式的干預,重新開始暴飲暴食,導致了BMI以及其他指標的反彈。由此,楊濤教授特別強調,儘管患者已經實施了代謝手術,但依然要強調生活方式干預的必要性,才能夠保證長期的獲益。

糖胖病研究,路在何方?

在報告的最後,楊濤教授與大家分享了一些對於糖胖病領域研究的期待與感悟。

楊濤教授認為,過去學界總希望能夠找出一種病因、一種通路來解釋糖胖病,希望能夠開發出一款藥物能夠治癒糖胖病。然而事實上,糖胖病由於遺傳和環境的異質性、個體的異質性,存在非常多的變量,很難有一個普適性、概括性的結論。

因此,未來對於糖胖病的研究,必須要進一步細化,著眼於更具體的人群,同時在治療過程中,也要強調治療的個體化、差異化。

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