手術切除是肝癌患者獲得長期生存的最主要治療手段，然而我國絕大多數肝癌患者在確診時已處於中晚期，失去了手術機會。近年來，隨著靶向免疫治療以及放療、介入治療的進展，肝癌治療已進入到了多種方式、多種藥物聯合使用的綜合治療時代。在此特邀浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院方勇教授和中山大學孫逸仙紀念醫院肖治宇教授，就美國臨床腫瘤學會（ASCO）2022年會肝癌領域前沿進展，如轉化治療現狀和挑戰、局部聯合靶免轉化治療等方面分享各自觀點及經驗。
內科之聲：直擊前沿，局部聯合免疫治療大放異彩；結合實踐，最新結果予以多種啟示；轉化治療，多手段聯合治療下精準分期及MDT挑戰；初具成效，淺談信迪利單抗又一聯合方案前景；定位人群，實現轉化治療最大獲益
方勇教授
浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院腫瘤內科
浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院腫瘤內科科室副主任、 主任醫師
浙江省抗癌協會青年理事會秘書長
浙江省抗癌協會腫瘤內科專業委員會候任主委
中國臨床腫瘤學會（CSCO）理事
中國臨床腫瘤學會（CSCO）射頻消融專業委員會副主委
中國臨床腫瘤學會（CSCO）抗腫瘤安全管理委員會委員
中國抗癌協會(CACA)靶向治療專業委員會委員
眾多進展脫穎而出！HAIC+信迪利單抗+IBI305臨床數據引人注目
方勇教授：2022年ASCO年會中讓我印象深刻的第一個研究就是摘要4073，這個研究是一項前瞻性、單臂II期研究。入組了30例既往未接受全身治療、臨床分期IIb-IIIb期、不可切除的肝癌患者。在過去，這類患者更多的是使用傳統單一的治療，如靶向治療（索拉非尼或侖伐替尼）。本研究採用了基於奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶（FOLFOX）方案的肝動脈灌注化療（HAIC）聯合信迪利單抗和貝伐珠單抗類似物（IBI305）對患者進行治療。主要終點為客觀緩解率（ORR），次要終點為手術轉化率，病理完全緩解（pCR）率及R0切除率。結果顯示，在可進行療效評估的30例患者中，20例患者獲得部分緩解，符合手術切除條件。14例患者接受手術切除，其中100%患者實現R0切除，R0切除率顯著改善。並且，病理檢查結果顯示pCR率達52.6%。這一結果為我們帶來了全新的探索，即局部治療聯合信迪利單抗及貝伐珠單抗轉化治療可為患者帶來顯著獲益。
此外，本研究中HAIC+信迪利單抗+IBI305的安全性特徵非常好。該治療方案最常見的不良反應主要是高血壓（23.3%）、皮疹（19.7%）及肝功能異常（10%）。研究期間觀察到不良事件為1-2級，無3-4級不良事件的發生。
此外，本屆ASCO年會中公布了一項評估手術切除對比射頻消融治療小肝癌療效的多中心、非隨機對照研究（摘要：4095）。結果顯示，手術與射頻消融用於小肝癌的療效結局無顯著差異。
另一項肝動脈栓塞化療（TACE）+立體定向放射治療（SBRT）序貫免疫治療局晚期肝癌的單臂、II期研究（摘要：4091）也值得注意。該研究入組了33例腫瘤直徑＞5公分、肝功能較差的不可切除肝癌患者。結果顯示，9%的患者經TACE+SBRT序貫免疫轉化治療後降期，繼而進行手術切除。另外，患者的中位OS達30.8個月，得到顯著提升，這提示綜合治療可顯著改善中晚期肝癌患者的生存數據。
從臨床研究到臨床實踐，我們受益頗豐
方勇教授：今年ASCO年會報導的肝癌領域相關研究為臨床實踐提供了一些啟示。對於不可切除的中晚期肝癌患者，以TACE、SBRT及免疫治療為一體的綜合治療方案可讓患者取得更長的生存獲益。對於較晚期肝癌患者，HAIC聯合信迪利單抗和IBI305治療方案可顯著改善ORR、手術轉化率。免疫聯合抗血管生成藥物治療有效改善了中晚期肝癌患者的結局。臨床上，免疫單藥治療療效不如免疫聯合抗血管生成藥物治療。這是由於抗血管生成藥物的應用可改善肝癌患者腫瘤微環境，進而提升免疫治療療效。
免疫治療期間，需重視免疫相關不良反應的防治。一旦出現免疫不良反應，我們需要早診斷，早干預，使患者儘快地從免疫相關不良反應中恢復。
多手段聯合治療主導，轉化治療機遇和挑戰並存
方勇教授：臨床上一般採用多手段聯合治療方式進行轉化治療，如SBRT、TACE等序貫免疫治療等轉化方案。通過這類轉化治療，中晚期肝癌患者分期降低，腫瘤縮小。
隨著體檢的深入，健康知識的宣教，越來越多的肝癌患者可以在早期被發現。但是依然有部分健康概念不佳的患者，就診時已經為局晚期或不可手術切除。這類患者往往需要我們進行多學科綜合診療（MDT）討論，優化患者局部治療選擇。2022年國家衛健委特別提出，第一，對於所有腫瘤患者，精準臨床分期尤為重要；第二，對於中晚期患者，採用MDT討論，優化轉化治療模式，以期達到pCR或主要病理緩解（MPR）。目前轉化治療的挑戰是精準分期及MDT合作，首先將患者的臨床、病理等分期了解清楚，繼而進行MDT討論，最終使得綜合治療獲益最大化。
淺析TACE序貫信迪利單抗和貝伐珠單抗前景
方勇教授：TACE序貫免疫治療可以更有效地提升抗腫瘤免疫。抗腫瘤新生血管藥物可下調Treg細胞的活力，並促進腫瘤微環境中的CD8+T淋巴細胞識別腫瘤抗原，從而使其更有效地發揮抗腫瘤免疫治療。目前免疫治療在各個科室都是方興未艾。抗血管生成藥物聯合抗PD-1/PD-L1抗體治療可能使一部分病人達到pCR。
精準識別人群，助力局部治療聯合免疫治療獲益最大化
方勇教授：適合HAIC聯合信迪利單抗和IBI305治療的患者主要有3類。第一類是腫瘤直徑≥5公分的患者。這部分病人手術切除存在一定難度，需要進行前期降期和縮瘤；第二類為腫瘤個數在2個或3個以上的患者，他們需要進行聯合治療。第三類就是老年患者，老年患者不能耐受手術切除治療。因此，臨床上可以選用TACE聯合免疫綜合治療。
局部治療如消融治療等可破壞腫瘤細胞，釋放腫瘤抗原，繼而激發抗腫瘤的免疫。目前局部治療序貫免疫治療是臨床研究熱點。局部聯合免疫治療可為肝癌患者提供長期生存及生活質量改善的雙重獲益。
外科之言：聚焦局部聯合靶免轉化方案，關注臨床手術挑戰；立足HAIC+信迪利單抗+IBI305循證醫學證據，解讀卓越療效臨床意義；著眼獲益人群篩選，共進肝癌免疫未來
肖治宇教授
中山大學孫逸仙紀念醫院
肝膽外科一病區區長
主任醫師、博士導師、博士後導師
中國研究型醫院協會消化道腫瘤專業委員會常委
中國醫師協會機器人外科醫師分會肝膽胰外科專業委員會委員
中國研究型醫院協會肝膽外科分會肝癌學組委員
中國醫師協會外科分會MDT青年委員會委員
美國賓夕法尼亞大學訪問學者
國際肝膽胰協會會員、美國臨床腫瘤協會會員
歐美同學會肝膽醫師分會委員
HAIC聯合靶免主流方案，轉化治療尚存諸多挑戰
肖治宇教授：十幾年前，肝癌治療領域僅有索拉非尼一種藥物，其ORR僅為個位數。當時，即便是加上TACE轉化治療的手術轉化率也非常低。最近幾年，靶向治療、免疫治療的問世使得ORR大幅提升，極大地推動了肝癌轉化治療的進程。
目前而言，大多數情況下，我們會選用HAIC聯合靶免方案對肝癌患者進行轉化治療。通過HAIC聯合靶免方案治療，患者的腫瘤得以迅速縮小，使得患者從不可手術切除轉化為可手術切除。
儘管轉化治療為中晚期肝癌患者帶來了根治性切除的新希望，但目前轉化治療存在諸多挑戰。
肝癌轉化治療方法多樣，組合也層不出窮。因此，在眾多治療方案下，如何橫向比較，選擇更有效、更安全的方案需要進行深入探討。另外，對於轉化治療後，影像學達到完全緩解的這部分患者是否進行後續手術？以及手術切除範圍，手術切除時機同樣值得探索。最後，對於轉化後進行手術切除的患者，術後是否需要維持治療？以及如何選擇維持治療方案也有待進一步的研究。
主流方案再添新證，HAIC+信迪利單抗+IBI305療效可圈可點！
肖治宇教授：HAIC聯合信迪利單抗和IBI305治療初始不可切除肝癌的前瞻性、單臂II期研究所披露的結果讓我們看到了很大的希望。研究結果顯示，20例（66.7%）患者取得了客觀緩解，符合手術切除條件。14例患者接受手術切除治療，100%患者實現R0切除。在手術切除患者中，pCR率高達53%，可能是目前所報導方案中最高。研究公布的ORR及pCR數據非常驚艷，這為臨床上選擇HAIC聯合雙達方案轉化治療晚期肝癌提供了強有力的證據支持，同時也進一步堅定了臨床工作者使用該治療方案的信心。
精準人群更多獲益，局部聯合靶免治療未來可期
肖治宇教授：HAIC聯合靶免適用於以下4類病人：①病灶局限於肝內；②腫瘤數量不能過多，且不分布在肝臟各個肝段；③腫瘤負荷較大；④以縮小腫瘤或轉化治療為目標。
總體而言，局部治療聯合靶免治療在肝癌領域大有可為。這種聯合治療方式，未來一定大勢所趨。
免疫治療，探索從未止步！
- 創新：免疫新療法—樹突狀細胞疫苗聯合TACE實現更長生存獲益
肖治宇教授：今年ASCO年會發表了一項對比了TACE聯合或不聯合樹突狀細胞疫苗治療肝癌的抗腫瘤活性的研究（摘要：4012）。結果發現，TACE聯合樹突狀細胞疫苗的ORR（54% vs 29%）和中位無進展生存期（PFS）（18.6 vs 10.4個月）較單純TACE顯著改善。這意味著加用樹突狀細胞疫苗或可為肝癌治療提供新方向。
目前我們對肝癌的免疫微環境知之甚少。除了耳熟能詳的PD-1、PD-L1以及CTLA-4通路外，其他一些免疫節點也有望成為改善肝癌免疫治療療效的新方向。因此，這也要求臨床醫生不僅需要關注臨床研究進展，而且還應了解及學習基礎研究進展，拓寬思路，以更開闊的視野解決肝癌治療實際問題，從而進一步提高肝癌治療效果。
- 突破：精準分層，SBRT聯合信迪利單抗為肝癌寡轉移患者提供治療新武器
肖治宇教授：本屆ASCO年會中報導的SBRT聯合信迪利單抗治療肝癌寡轉移患者的臨床研究（摘要：4071）為臨床帶來了很多啟示。寡轉移概念的提出有助於對肝癌患者進行精準分層。另外，放療可將冷腫瘤轉換為熱腫瘤，改善腫瘤微環境，提高免疫治療療效。
SBRT聯合信迪利單抗前景可觀，研究入組了25例患者，共32個病灶。結果顯示，中位PFS未達到，1年PFS率達70%，ORR達96%，療效令人鼓舞。以上結果提示對於不適合消融等治療的患者，SBRT聯合免疫可為患者帶來近期及遠期療效的獲益。
解惑：抗生素的使用與免疫治療的預後無關
肖治宇教授：既往研究表明，抗生素的使用會影響腫瘤患者免疫治療療效。今年ASCO年會中公布了一項探索肝癌患者使用抗生素對免疫治療療效的影響的研究（摘要：4089）。研究納入4098例患者，結果表明，肝癌患者中抗生素的使用與免疫治療的預後無關。如果患者基線或治療中出現感染，那麼他的預後更差，這與抗生素的使用無關。
結語
轉化治療為中晚期肝癌患者帶來了根治性切除的新希望。HAIC聯合信迪利單抗和IBI305表現出令人欣喜的療效以及可控的安全性，為失去手術機會的肝癌患者帶來福音。可以預見的是，多手段聯合治療將在肝癌轉化治療中發揮舉足輕重的地位，以局部聯合免疫為核心的綜合治療未來可期。