經典胃藥雷尼替丁遭全球召回,中國市場暫留一線生機

藥聞社 發佈 2022-06-23T22:06:08.845164+00:00

值得關注的是,自9月份宣布在雷尼替丁藥物中檢測到含有低量的 N-二甲基亞硝胺雜質後,雷尼替丁在全球多個國家掀起召迴風波,深陷致癌泥潭。

曾雄踞全球首位「重磅炸彈」藥物地位,上市近40年風光無限的雷尼替丁,終於迎來或是史上最大的危機。

12月4日,美國FDA發布雷尼替丁事件更新文件,要求對雷尼替丁和尼扎替丁進行更多檢測,作為FDA為患者和消費者持續保證藥品安全工作的一部分。值得關注的是,自9月份宣布在雷尼替丁藥物中檢測到含有低量的 N-二甲基亞硝胺(NDMA)雜質後,雷尼替丁在全球多個國家掀起召迴風波,深陷致癌泥潭。

雖然,目前國內還沒有受致癌事件影響,但在12月9日,藥典委發布《關於鹽酸雷尼替丁及其製劑國家藥品標準修訂草案的公示》和《關於枸櫞酸鉍雷尼替丁、枸櫞酸雷尼替丁片、枸櫞酸雷尼替丁膠囊國家藥品標準修訂草案的公示》,對雷尼替丁相關的藥品標準進行了修訂,雷尼替丁標準擬增加NDMA雜質控制。

儘管近年來替丁類藥物市場份額逐漸被質子泵抑制劑蠶食,作為經典胃藥,雷尼替丁仍使用廣泛。此次NDMA風波持續3個月,在中國看似風平浪靜的輿論環境下,是危機四伏還是最終能夠倖免於難?

NDMA「魅影再現」,雷尼替丁深陷致癌泥潭

去年,因檢測出NDMA引發的」纈沙坦事件「,讓華海藥業兩天市值蒸發60億,據華海藥業2018年財報數據,事件引致華海藥業召回損失、存貨減值損失、補償損失等根據實際發生情況累計計提損失約超4億元。

世界衛生組織下屬機構國際癌症研究機構將NDMA歸為2A類致癌物質,今年8月開始,FDA對仿製藥中雜質問題擴大調查,9月13日 FDA 宣布在雷尼替丁藥物中檢測到含有低量的 N-二甲基亞硝胺(NDMA)雜質。雷尼替丁的召迴風波開啟了。

根據媒體公布的EvaluatePharma公司展望報告顯示,2018年累計銷售收入TOP10藥物中,來自GSK公司的雷尼替丁(Zantac)位居第七名。這是一種抑制胃酸分泌的組胺H2受體拮抗劑。資料顯示,雷尼替丁既是非處方藥又是處方藥,該產品的非處方藥物用於預防和緩解燒心的症狀,處方藥物用於治療和預防胃和腸潰瘍以及治療胃食管反流等病症。

在美國FDA發出安全警告後,陸續有多家跨國藥企自願召回產品,多家知名藥企遭受衝擊。先是諾華宣布暫停山德士公司在市場銷售所有含有雷尼替丁的藥物,包括在美銷售的膠囊藥物,涉及26個國家。GSK也宣布,暫停向包括印度在內的全球市場供應雷尼替丁藥物,並啟動召回,以作為預防措施,以待全球正在進行的測試和調查得出結果。其他藥企諸如印度瑞迪博士藥廠、山德士公司、加拿大Apotex製藥公司、印度Strides製藥陸續表示,暫停其雷尼替丁藥物在全球或美國的供應或銷售、自願召回美國境內相關批次、某些規格、相關供應原料生產的雷尼替丁。

與此同時,多國藥監機構也積極表態,9月22日,印度藥企瑞迪博士發表聲明稱,將中止雷尼替丁藥物的全球供應作為預警,以待FDA調查結束。

9月25日,應加拿大衛生部的要求,在加拿大銷售雷尼替丁產品的公司已停止任何進一步的分銷,直到提供證據證明它們所含的NDMA含量不超過可接受的水平為止,

9月26日,韓國食品藥品安全部(MFDS)要求暫停使用雷尼替丁,禁止雷尼替丁藥品的生產、進口和銷售。韓國監管機構表示,很可能將雷尼替丁完全踢出市場,因為目前還不清楚原料藥中NDMA 的來源,雷尼替丁的異質性很難證明其安全性。

除此之外,義大利藥品監管局宣布撤回多批次由Saraca Laboratories Limited藥廠生產的含有雷尼替丁成分的藥物;新加坡衛生科學局表示將立刻暫停8種相關藥品的銷售和供應。

儘管一開始FDA認為,在調查期間沒有停止雷尼替丁藥物銷售的必要,雷尼替丁被召回甚至禁售的厄運還是發生了,深陷致癌風波的雷尼替丁,近四十年的銷售功績,在2019年深受重創。

替丁類市場被蠶食,昔日「重磅炸彈」風光漸逝

作為「me better」僅比原研藥西咪替丁晚了5年,然而雷尼替丁將藥物相互作用的安全窗口提高了100倍,所以在1981年上市的時候,已經是一款更優藥了。到1988年,雷尼替丁一舉超過了包括西咪替丁在內的所有上市處方藥,成為當時的世界第一大藥,年銷售額超過了20億美元。雷尼替丁是製藥史上第一個累計銷售額達500億美元的藥物,曾多次位居全球藥品銷售額第一的寶座。

隨著替丁同類競爭的加劇,羅沙替丁、拉呋替丁、法莫替丁等替丁類藥物逐漸擠占市場份額,雷尼替丁的市場份額逐漸縮水。除此之外,近年來整體替丁類藥品在國際市場銷售額呈快速下滑趨勢,其市場份額逐漸被質子泵抑制劑市場擠占,並成為這一市場的主流品種。

當前,治療消化性潰瘍的藥物種類越來越多,根據藥物作用機理,主要分為4大類:質子泵抑制劑、抗酸藥、H2-受體拮抗劑(替丁類)和胃黏膜保護劑。其中,質子泵抑制劑是目前臨床上抑酸作用最強、療效最好的一類藥物。數據顯示,2017年,質子泵抑制劑占據了80%以上的市場份額,抗酸藥和胃黏膜保護劑,占據10%左右,而替丁類僅占3%左右。

替丁類藥物在國際市場的份額漸入低谷,1995年銷售額高達37.8億美元;2003年,銷售額仍然高達6.3億美元;但2009年,其全球銷售額下降至1.2億美元。

同時,在我國國內市場逐年下滑,從2005年起至2013年,我國替丁類藥物市場份額下滑趨勢明顯。但近年來,消化性潰瘍、淺表性胃炎的發病趨勢呈現出日益年輕化,中老年慢性萎縮胃炎的發病率也逐年增加,據世界衛生組織公布的數據顯示:全球胃病發病率高達80%,而且每年以17.43%的速度增長。2014年開始替丁類藥物迎來轉機,開始復甦。

圖片來源:醫藥經濟報

隨著國際醫藥市場胃病藥物研發管線的縱深發展,新上市品種炙手可熱,推動了消化類藥物市場的增長。消化代謝的14個化藥小類中,消化性潰瘍治療藥物占據了25.90%,從2014年替丁類藥物市場開始呈復甦趨勢逐年上漲。

隨著市場的復甦,雷尼替丁的銷售額也開始提速,據米內網數據,2016年國內重點城市公立醫院H2受體拮抗劑用藥金額為1.19億元,同比上一年增長率為45.62%。據2017年1~3季度數據估算,2017年國內重點城市公立醫院替丁類藥物市場為1.74億元,同比上一年增長率為46.16%。

製圖:藥聞社,數據來源:米內網

據統計,雷尼替丁2017年全球銷售額達到4.12億美元

然而,替丁類市場剛復甦沒幾年,雷尼替丁又深陷致癌漩渦,往後其他替代藥物或將進一步擠占其市場份額。FDA於12月4日的雷尼替丁事件更新文件中表示,消費者可考慮使用其它已批准用於其症狀的OTC藥品。FDA對替代藥品如法莫替丁、西米替丁、埃索美拉唑、蘭索拉唑和奧美拉唑的初步檢測顯示目前這些被檢藥品中不含有NDMA。

排除其他外界因素,即使面對同類競爭,雷尼替丁也將力有不逮,距離「平冤昭雪」的日子遙遙無期,致癌風波的影響不會是臨時的,它將持續更久,雷尼替丁的市場份額或將進一步縮水,昔日全球藥王的光芒漸逝,雷尼替丁還有沒有翻身之日?

中國能否成為避風港?

值得一提的是,此次沸沸揚揚的雷尼替丁NDMA致癌風波,似乎並沒有影響到中國,目前中國尚無雷尼替丁召回消息。那麼雷尼替丁會在中國倖免遇難嗎?中國會是是避風港還是依然危機四伏?

前幾天,藥典委發布《關於鹽酸雷尼替丁及其製劑國家藥品標準修訂草案的公示》和《關於枸櫞酸鉍雷尼替丁、枸櫞酸雷尼替丁片、枸櫞酸雷尼替丁膠囊國家藥品標準修訂草案的公示》,對雷尼替丁相關的藥品標準進行了修訂,雷尼替丁標準擬增加NDMA雜質控制。這一《公示》也代表著中國從監管層面,開始重視雷尼替丁的NDMA致癌影響,這意味著給生產雷尼替丁的製藥企業開啟了一扇窗口,但是相關企業能否順利達標國家標準,或成為雷尼替丁產品線的一條生死線。

雷尼替丁與西咪替丁一樣是目前應用最廣泛的治療潰瘍病的藥品。在世界近百個國家應用,據了解,我國於1985年由上海第六製藥廠生產。

替丁譜系產品由2013年至今,受資本、醫保改革、人口老齡化、二胎等因素影響,新註冊藥品呈跨越式增長,以2015年最為顯著,當年新註冊雷尼替丁藥品數量達525款,占當時存量市場的91%,目前在中國食藥監網站上顯示共579條批文。

據2018年國家發布的《同一藥品已獲批准文號企業數在20家以上的過度重複品種目錄》,雷尼替丁排在過度重複品種目錄的第19位,其中,據CMEI監測三年在銷批文企業數為98家企業,RDM監測三年在銷批文企業數為71家企業。

來源:國家藥監局(截圖)

與此同時,隨著一致性評價、帶量採購政策的不斷深入推行,包括雷尼替丁在內的國產仿製藥企躺著掙錢的日子越來越遠了,誰也不能輕鬆度日。

據米內網數據,2018年中國公立醫療機構終端治療消化性潰瘍化藥銷售額近400億元,截至目前,僅有3個品種過評,分別是揚子江藥業的奧美拉唑腸溶膠囊、瑞陽製藥的鹽酸雷尼替丁片和石藥集團歐意藥業的鹽酸雷尼替丁膠囊。此外,有13個品種一致性評價補充申請正在審評,其中,5個注射劑最為「火爆」,涉及奧賽康藥業、正大天晴藥業集團、揚子江藥業、羅欣藥業、賽隆藥業等多家藥企。

根據艾邁迪科(iMEDICAL)醫療市場研究,2018年Q1中國國內雷尼替丁醫療藥品數量TOP 10 醫療製藥企業藥品種數量占據行業近6.21%份額,其中石藥集團歐意藥業有限公司占據1.03%份額、國藥集團汕頭金石製藥有限公司占據0.86%份額和北大醫藥股份有限公司占據0.69%份額。

除了上述通過一致性評價的三家企業外,雷尼替丁涉及的國內企業還包括華潤雙鶴(600062)、康恩貝(600572)、華仁藥業(300110)、賽諾菲等上市公司,以及上海信誼藥業、江西濟民堂藥業、蘇州二葉製藥有限公司、蘭州製藥廠、北京曙光藥業等百餘家製藥企業。

在今後國家將會對雷尼替丁標準加強雜質控制,國產雷尼替丁並非高枕無憂。即便國內雷尼替丁也陷入致癌漩渦,同類替代品將很快填補雷尼替丁的上億元市場。對於部分大型藥企而言,僅僅是少吃一塊肉,並不能對企業帶來重創,對於部分小型企業而言,尚不得而知。但話說回來,作為藥企,藥品質量關乎民生,每一個藥企都肩負質量安全使命,企業若因致癌風波受重創或並不可惜,畢竟藥品安全才是第一要義,諾華、GSK等國際藥企巨頭自檢及召回行為更是一種跨國藥企的通行做法。

FDA在12月4日的更新文件中表示,需要進一步研究以全面測試雷尼替丁和尼扎替丁在人體中的行為,並計劃進行研究。還有證據表明,如果還存在雷尼替丁或尼扎替丁,亞硝酸鹽的存在與體內NDMA的形成之間可能存在聯繫。因此,希望繼續服用這些藥物的消費者應考慮限制攝入含亞硝酸鹽的食物,例如加工肉類和防腐劑,例如亞硝酸鈉。

儘管替丁類藥物市場份額逐漸被蠶食,由於替丁類藥物平均價格較低,目前在國內臨床上仍然占有一席之地。曾有業內人士表示,在當前醫療保險制度及農村新型合作醫療制度推廣的大環境下,其可憑藉良好的效價比將廣大城鄉市場作為今後的「主戰場」。

關於雷尼替丁的命運,時間會證明一切。

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