編者按：6月Hepatitis B Foundation網站B肝新藥表單更新遲滯，為幫助大家更準確地獲取全球B肝新藥最前沿信息，肝霖君查詢各大藥企官網更新的產品管線信息和相關網絡資料以及EASL2022大會摘要中的B肝新藥報導做了系統地整理，並匯總了慢B肝新藥與新藥聯合、新藥與現有藥物聯合治療的臨床研究進展。
本期表單更新有：新增處於臨床I期的進入抑制劑HH-006、衣殼抑制劑RO7049389、HEC121120，新增處於臨床前階段的衣殼抑制劑AMS-I-1274、ATI-1428、ATI-1645、TCR雙特異性抗體以及FXR激動劑HEC96719。
新藥聯合治療的探索明顯加速，包括新藥與新藥聯合、新藥與現有藥物的聯合。許多新藥單藥在I期或II期研究中未達到主要療效目標，企業便積極開始了不同聯合治療方案的探索。這也將是未來B肝全面臨床治癒的必要策略。
新藥相關聯合用藥臨床研究匯總
部分新藥進展
01 HH-006
HH-006是華輝安健（北京）生物科技有限公司開發的皮下注射抗HBV/HDV候選藥物，與HH-003具有相同的作用靶點。HH-006可直接阻斷B肝病毒與牛磺膽酸鈉共轉運多肽（NTCP）受體的結合，抑制B肝病毒進入肝細胞。目前，HH-006已在澳大利亞啟動I期臨床，並已完成首例受試者給藥。該項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗旨在評估HH-006在健康志願者中的安全性、耐受性和藥代動力學特徵。
02 RO7049389
RO7049389是羅氏公司開發的一種核心蛋白變構調節劑（CpAM），I期臨床數據顯示 RO7049389 + PEG IFNα + NA 能顯著抑制慢B肝患者的病毒活性，有效降低初治患者的HBsAg水平，對於基因型C型患者也有很好的治療效果（相關連結）。
03 HEC121120
HEC121120是廣東東陽光藥業開發的一款小分子核衣殼抑制劑，目前I期臨床正在進行中（登記號：CTR20201605）。臨床前研究顯示在體外細胞實驗和體內小鼠模型中均能有效抑制HBsAg、HBeAg以及HBV DNA水平。
04 AMS-I-1274
AMS-I-1274是AM Sciences通過高通量篩選發現的一種新型II類口服活性衣殼組裝調節劑，目前處於臨床前研究階段。AMS-I-1274能有效抑制病毒複製，在HBV感染PBX小鼠模型中，每天兩次口服50 mg/kg AMS-I-1274治療42天可使血清HBV DNA水平降低3.49 log10。在齧齒動物和非人類靈長類動物中的PK研究顯示良好的全身暴露量和高口服生物利用度。
05 ATI-1428和ATI-1645
ATI-1428和ATI-1645屬於第四代II類衣殼組裝調節劑（CAM），由Antios Therapeutics公司2021年11月從San Raffaele Hospital (OSR)、Istituto Nazionale Genetica Molecolare (INGM) 和 IRBM/Promidis收購獲得，目前均處於臨床前研究階段。ATI-1428和ATI-1645源自一種新型化學骨架，在HBV感染小鼠模型中可防止空衣殼的異常堆積和相關T細胞介導的肝損傷。
06 TCR雙特異性抗體
Lion TCR公司公布了一款靶向HBV的TCR雙特異性抗體，開發用於治療慢性B型肝炎，目前處於臨床前階段。
07 HEC96719
廣東東陽光藥業有限公司自主研發的FXR激動劑HEC96719之前正在開發用於非酒精性脂肪性肝炎（II期），在2022年歐肝會上，研究人員首次公布了HEC96719針對B肝病毒的臨床前研究數據：HEC96719在HBV感染的PHH模型中具有顯著的抗病毒活性，其對HBV DNA、HBeAg、HBsAg和HBV RNA 的平均EC50值分別為< 0.001 μM、0.001 μM、0.003 μM和< 0.001 μM；在AAV/HBV小鼠模型中，HEC96719呈劑量依賴性地降低HBV相關療效指標，治療56天後0.5 mg/kg劑量組血清HBV DNA、HBeAg、HBsAg平均降幅分別為0.51 log、0.30 log、0.26 log，而2 mg/kg劑量組分別為1.34 log、0.50 log、0.61 log。
08 GSK3228836+GSK3965193
Bepirovirsen（GSK3228836, GSK836）是葛蘭素史克研發的一種反義寡核苷酸藥物，GSK3965193是葛蘭素史克研發的一種非典型poly (A) 聚合酶5和7（PAPD5/7）的小分子抑制劑。2022歐肝摘要公布了一項在AAV-HBV 小鼠模型中聯用GSK3965193和GSK3228836的臨床前研究結果，顯示GSK3965193單藥治療28天可使HBsAg水平降低高達1 log，GSK3228836單藥治療21天可使HBsAg水平降低高達2 log，兩者聯用超過28天可使HBsAg水平降低高達3 log。
GSK3228836的IIb期臨床研究B-clear在歐肝會上公布了中期結果，對於初治患者和核苷經治患者，採用GSK3228836 300 mg/周一次（第4天和第11天使用負荷劑量）治療24周達到HBsAg清除且HBV DNA陰性的比例分別為29%和28%，但從2-4組的結果上可發現，若GSK3228836減量或停藥，已經發生HBsAg清除的患者會逐步發生HBsAg復陽，因此其持久性有待繼續考察。另外，GSK還開發了PK/PD模型以為III期研究做決策。本次會議暫未披露GSK3228836與聚乙二醇干擾素α聯合治療的II期臨床結果。
註：部分信息參考小番健康、肝臟時間。
來源：雨露肝霖