為了讓我國臨床腫瘤學工作者能夠更快、更方便地分享國際一流科研成果，中國臨床腫瘤學會（CSCO）聯合北京市希思科臨床腫瘤學研究基金會於2022年7月1日至2日在山東濟南共同主辦「2022年中國臨床腫瘤學年度進展研討會（BOC）暨Best of ASCO®2022China」。
本次會議泌尿系統腫瘤專場上，來自山東大學齊魯醫院的陳守臻教授和北京大學第一醫院的虞巍教授將分享ASCO年會上的精彩內容，並由北京大學腫瘤醫院的楊勇教授進行點評。醫脈通整理如下，以饗讀者。
泌尿腫瘤專場一：前列腺癌
SHR3680聯合雄激素剝奪療法（ADT）治療高負荷轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）
全球每年前列腺癌新發病例約140萬例，其中37.5萬例患者死亡。2020年前列腺癌是全球男性第二大常見癌症，是男性癌症死亡相關的第五大因素。TITAN研究和ARCHES研究證實第二代雄激素受體抑制劑（AIRS）聯合ADT與安慰劑聯合ADT對比有顯著獲益。然而第二代ARIs相對於第一代的優勢有待考證。
CHART研究評估了SHR3680（一種新型口服ARI）與比卡魯胺在高負荷mHSPC中的療效和安全性。研究設計見圖1。
圖1 研究設計
CHART研究更貼近國人特點，中國人群占比超過90%，高瘤符合人群比例較高。
最新數據表明，與比卡魯胺相比，SHR3680組研究者評估（IRC）的影像學無進展生存期（rPFS）顯著改善，影像學和死亡風險降低54%（HR=0.46；95%CI 0.36-0.60；中位時間，尚未達到 vs 23.5個月）；患者總生存期（OS）顯著延長，死亡風險降低42%（HR=0.58；95%CI 0.42-0.80；p=0.0009，見圖2）。
圖2 IRC評估的rPFS（上）和OS（下）結果
此外，OS亞組分析結果顯示，內臟或骨轉移灶較少的患者獲益更好。次要研究終點如PSA進展時間、骨相關事件發生時間、客觀緩解率（ORR）等均數據均支持SHR3680聯合ADT方案更優。研究表明，SHR3680組患者生活質量優於比卡魯胺組患者（圖3）。兩組任意級別的不良事件（AE）發生率相似。SHR3680組和比卡魯胺組≥3級治療相關AE發生率分別為19.2%和13.9%。
圖3 前列腺癌患者生活質量評估
陳守臻教授總結道，與比卡魯胺聯合ADT相比，SHR3680聯合ADT顯著改善高負荷mHSPC患者的rPFS和OS結果，且SHR3680安全性良好。CHART研究更符合中國人群特點，可能會改變未來高瘤負荷mHSPC的治療格局。SHR3680也被納入2022年CSCO前列腺癌指南中，供臨床參考。
177Lu-PSMA-617（Lu-PSMA）和卡巴他賽中位隨訪3年後的OS對比
研究納入多西他賽治療後進展的mCRPC患者，流程圖如下所示（圖4），最終入組200例患者。
圖4 TheraP研究流程圖
主要研究終點為PFS。研究結果顯示，Lu-PSMA顯著延遲進展（HR=0.62，95%CI 0.45-0.85,p=0.0028），患者疾病進展風險降低38%。而兩組OS結果無顯著差異（p=0.99），可能由於患者出組後存在交叉治療，影響結果。此外，因PSMA/FDG-PET不符合條件無法入組的患者，其OS和PFS結果較入組患者均較差。
圖5 TheraP研究PFS結果
陳教授點評道，本研究是一項前瞻性、隨機對照、多中心研究，隨訪時間達3年。研究結果顯示，與對照組相比，Lu-PSMA存在治療優勢。但本同時也存在局限性：兩組患者存在交叉，可能影響OS結果、OS作為次要研究終點效力不足。總體而言，TheraP研究數據支持選擇Lu-PSMA而非卡巴他賽來治療多西他賽和ARIs治療後進展的PSMA陽性CRPC患者，Lu-PSMA的PSA有效率更高、PFS獲益更大、生存質量獲益更多、安全性更高且給藥日程更受患者青睞，生存獲益與卡巴他賽類似。且研究發現，PSMA/FDG-PET排除的PSMA低表達或疾病不一致的患者生存期要短得多。
中間臨床終點（ICE）作為mHSCP男性患者OS的潛在替代指標
OS是腫瘤學試驗中臨床終點的金標準，但是以OS作為主要研究終點的mHSPC臨床試驗需要近10年時間才可以獲得結果。研究者假設影像學無進展生存期（rPFS）和臨床無進展生存期（cPFS）可以作為mHSPC患者OS的有效替代指標並進行驗證。研究採用二階段meta分析驗證模型進行分析，研究設計見圖6。
圖6 研究設計
研究最終納入8592例患者。研究發現rPFS和cPFS的R2均為0.78，Kendall's Tau係數分別為0.83（95%CI 0.82-0.84）和0.84（955CI 0.83-0.85），相關性較強。
圖7 ICE和OS具有相關性
隨後，研究驗證rPFS/cPFS和OS衡量的治療效果具有相關性。數據表明，rPFS和cPFS的R2均為0.81，相關性良好。
圖8 ICE和OS衡量的治療效果具有相關性
陳教授總結道，本研究病例數量多（超過8500例），基於單個病例數據分析參數更精確且可以進行亞組分析；但是研究納入的試驗時間跨度久，CHAARTED試驗之前的其他試驗未收集疾病負荷和轉移時間，存在一定局限性。總體而言，研究驗證了rPFS和cPFS是mHSCP中OS的有效替代終點。
泌尿腫瘤專場二：腎癌和尿路上皮癌
依維莫司用於腎癌術後輔助治療
根治性手術是局部或局部進展腎癌患者的標準治療方案。約1/3的腎癌患者出現術後復發，術後單純隨訪是這部分患者的標準選擇。2006年起，有研究探討新一代靶向藥物用於腎癌術後輔助治療的臨床研究。SWOG S0931-EVEREST研究是探討依維莫司用於腎癌術後輔助治療的一項Ⅲ期臨床研究。研究共納入1545例患者，中位隨訪時間76個月。
主要研究終點為無復發生存（RFS），定義為從隨機分組到首次正式復發/轉移或任意原因死亡的時間。次要研究終點為OS、毒性、生物樣本庫分析、穩態下不同依維莫司血藥濃度與AE的關係。
圖9 研究設計
依維莫司組任何AE發生率為96%（3級以上發生率46%），主要AE為口腔黏膜炎，發生率為64%（3級以上發生率為14%）。
整體人群中，依維莫司和安慰劑組5年RFS率分別為67%和63%（HR=0.85，95%CI 0.72-1.00，p1-side=0.025），未達到預先設定的統計學顯著性p值0.022，未達到主要觀察終點。
圖10 RFS結果
極高危患者中，依維莫司和安慰劑組5年RFS率分別為57%和51%（HR=0.79，95%CI 0.65-0.97，p1-side=0.011）；中高危患者中，依維莫司和安慰劑組5年RFS率分別為80%和78%（HR=0.99，95%CI 0.73-1.35，p1-side=0.48），說明部分患者可以從依維莫司輔助治療獲益。
圖11 基於危險分層的RFS
虞巍教授總結道，依維莫司輔助治療改善了腎癌患者術後RFS，但未達到顯著性水平。依維莫司對極高危人群的治療價值顯著，但服藥患者停藥率較高。
帕博利珠單抗聯合阿昔替尼一線治療晚期腎透明細胞癌（ccRCC）後續治療進展後的分析
靶向聯合免疫作為轉移性腎癌的一線治療已得到廣泛驗證。然而，其後線治療方案如何選擇是臨床關注的熱點問題。
Keynote-426研究證實，與舒尼替尼相比，帕博利珠單抗聯合阿昔替尼一線治療ccRCC，顯著提高患者OS、PFS和ORR。本次ASCO會上，研究者公布了後續治療的腫瘤控制作用。研究設計見圖12。
圖12 研究設計
圖13 後續治療情況
數據表明，帕博利珠單抗聯合阿昔替尼組，中位PFS2為40.1個月（95%CI 34.9-43.8個月），舒尼替尼組中位PFS2為27.7個月（95%CI 23.1-29.9個月），HR=0.63（95%CI 0.53-0.75），風險降低了37%（圖14）。兩組患者基於IMDC分層的PFS2結果類似，IMDC低危組HR=0.68（95%CI 0.47-0.98），IMDC中高危組HR=0.62（95%CI 0.51-0.76，圖15）。
圖14 意向治療人群（ITT）的PFS2
圖15 基於IMDC分層的PFS2（A：低危；B：中高危）
基於以上數據，虞教授總結道，Keynote-426的長期研究結果支持帕博利珠單抗聯合阿昔替尼作為晚期初治腎透明細胞癌患者的標準治療。數據表明，帕博利珠單抗聯合阿昔替尼組患者的PFS2較舒尼替尼組顯著增長，且與IMDC危險因素分層狀態無關。
Enfortumab Vedotin（EV）與化療對照用於既往經治晚期尿路上皮癌患者的長期隨訪結果
EV-301的主要研究終點為OS；次要研究終點為PFS、安全性和耐受性。
圖16 EV-301研究設計
隨訪時間23.75個月後，與化療組相比，EV組中位OS顯著延長3.97個月（12.91個月 vs 8.94個月；HR=0.704，95%CI 0.581-0.852，單側p=0.00015）。與化療組（中位PFS 3.71個月）相比，EV組（中位PFS 5.55個月）的PFS也顯著改善（HR=0.632，95%CI 0.525-0.762，單側p＜0.00001）。
圖17 兩組OS和PFS結果分析
IRC評估的臨床緩解率數據表明，EV組ORR為41.3%（6.9%為完全緩解），化療組為18.6%（p＜0.001）；EV組疾病控制率為71.9%，化療組為53.4%（p＜0.001）。以上數據令人驚喜。
圖18 IRC評估的臨床緩解率
EV組和化療組治療相關不良事件（TRAEs；93.9% vs 91.8%）和嚴重TRAEs（22.6% vs 23.4%）發生率相似。兩組≥3級TRAEs的發生率均50%。
虞教授點評到，EV與化療對照所得的療效數據證實，其對晚期尿路上皮癌具有臨床意義且顯著的生存獲益（改善PFS和ORR），且EV安全性良好。
專家點評
匯報結束後，北京大學腫瘤醫院的楊勇教授針對以上內容進行了點評。楊教授指出，TheraP研究表明，Lu-PSMA與卡巴他賽相比，PFS結果更優但OS無明顯差異，前列腺癌的二線化療中，核素治療可能會更具優勢。此外，楊教授提到CHART研究亞組分析結果顯示，內臟轉移患者OS不獲益，略顯遺憾，這也是諸多抗雄激素藥物的共同問題。關於mHSPC臨床試驗療效指標的設定，楊教授評價道，rPFS和cPFS可以替代OS，一定程度上解決臨床研究的難點；而mCRPC的治療仍未獲突破，OS仍可作為mCRPC患者的療效評估指標。
對於腎癌和尿路上皮癌的內容，楊教授點評道，以結果而言，依維莫司成為第三個獲得陽性結果的腎癌輔助治療藥物。亞組分析結果表明，極高危腎癌患者RFS獲益更大，這一點值得關注。腎癌術後輔助治療的相關研究均表現為RFS獲益，OS獲益有待進一步隨訪，需要期待更有效的藥物出現或聯合輔助治療（如依維莫司聯合帕博利珠單抗）。此外，關於KEYNOTE-426研究的相關數據，楊教授指出，一線治療選擇阿昔替尼聯合帕博利珠單抗（療效優於舒尼替尼），一旦進展，無論後續選擇何種治療方案（免疫檢查點抑制劑、其他TKI藥物或其他），均優於曾經的舒尼替尼單藥治療組。最後，楊教授對EV-301研究做出評價。EV目前已經作為轉移性尿路上皮癌二線治療的指南推薦方案。結合該研究的OS和PFS結果，EV或許可以作為二線治療的首選藥物。
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