金力等發現抗精神病藥物的使用引起心臟毒性的潛在機制

bioartmed 發佈 2022-07-05T15:32:32.063650+00:00

近日,復旦大學金力、鄒雲增及李立亮共同通訊在Signal Transduction and Targeted Therapy在線發表題為「CB1R-stabilized NLRP3 inflammasome drives antipsychotics cardiotoxicity」的研究論文,該研究進行了 RNA 測序,發現 NLRP3 炎症小體介導的細胞焦亡主要導致多種抗精神病藥物的心臟毒性。

長期使用抗精神病藥是導致心肌損傷甚至心源性猝死的常見原因,常導致停藥或治療不連續。抗精神病藥物心臟毒性的潛在機制仍然很大程度上未知。


近日,復旦大學金力鄒雲增李立亮共同通訊在Signal Transduction and Targeted Therapy在線發表題為「CB1R-stabilized NLRP3 inflammasome drives antipsychotics cardiotoxicity」的研究論文,該研究進行了 RNA 測序,發現 NLRP3 炎症小體介導的細胞焦亡主要導致多種抗精神病藥物的心臟毒性。基於焦亡的小分子化合物篩選將大麻素受體 1 (CB1R) 鑑定為 NLRP3 炎性體的上游調節劑。



從機制上講,抗精神病藥與 CB1R 競爭性結合併導致 CB1R 易位至細胞質,其中 CB1R 通過胺基酸殘基 177-209 直接與 NLRP3 炎性體相互作用,從而使炎性體穩定。敲除 Cb1r 顯著減輕了抗精神病藥誘導的心肌細胞焦亡和心臟毒性。基於多器官的調查顯示新型 CB1R 拮抗劑沒有額外的毒性。在真實的人類病例中,CB1R 和 NLRP3 炎性體的表達與抗精神病藥誘導的心臟毒性呈正相關。這些結果表明,CB1R 是 NLRP3 炎症小體介導的細胞焦亡的有效調節劑,靶向 CB1R/NLRP3 信號傳導的小分子抑制劑代表了挽救抗精神病藥物心臟副作用的有吸引力的方法。


抗精神病藥 (AP) 是治療精神障礙的常用藥物,例如精神分裂症、雙相情感障礙和重度抑鬱症。在 16 年的隨訪中,總體 AP 處方增加了 3.8 倍,而第二代 AP (SGA) 處方增加了 18.1 倍。APs 的使用增加引起了公眾對心臟不良反應的關注,稱為心臟毒性,這是一種不常見但致命的影響。據估計,長期使用第一代 AP (FGA) 和 SGA 藥物的心源性猝死率高於未使用 AP 藥物的患者,調整後的發病率比率分別為 1.99 和 2.26。


AP藥物使用與炎症性病變和心肌病有關。據報導,多種 AP 藥物會損害心臟結構和功能,導致患者出現瀰漫性纖維炎症性心肌過程。具體而言,AP 藥物可以降低心肌細胞的活力,可能導致心臟纖維化,這是一種易導致心律失常性心源性猝死的疾病。在臨床中,已證實多種 AP 藥物可阻斷鉀離子復極化電流並延長 QT 間期,這是經常導致心源性猝死的室性快速性心律失常的一種因果機制。這與一項基於屍檢的回顧性研究一致,該研究將氯氮平 (Clz)、氯丙嗪 (CPZ)、奧氮平 (Olz) 和喹硫平 (Que) 列為與猝死相關的最常見的 AP 藥物。


事實上,Clz 的嚴重心臟毒性已引起食品和藥物管理局的注意,導致臨床上謹慎使用 Clz。儘管臨床上廣泛關注 AP 藥物的安全性,但救援策略多年來基本保持不變。當針對 AP 藥物引起的心律失常時,臨床醫生通常會撤回或停用有問題的藥物,這是一種消極的行為。因此,仍然迫切需要用系統證據對 APs 心臟毒性進行深入調查。


文章模式圖


由於心臟結構損傷從根本上起源於毒性損傷引起的過度細胞死亡,分子改變的分析將為預防藥物毒性提供啟示。因此,本研究開始於對慢性 APs 使用的分子和細胞細節的系統研究。該研究假設由這些改變的分子驅動的細胞死亡途徑將在 AP 藥物心臟毒性中發揮關鍵作用,基於細胞死亡的小分子化合物篩選將有助於識別抗精神病藥物使用的心臟保護劑。


該研究進行了 RNA 測序,發現 NLRP3 炎症小體介導的細胞焦亡主要導致多種抗精神病藥物的心臟毒性。基於焦亡的小分子化合物篩選將大麻素受體 1 (CB1R) 鑑定為 NLRP3 炎性體的上游調節劑。


從機制上講,抗精神病藥與 CB1R 競爭性結合併導致 CB1R 易位至細胞質,其中 CB1R 通過胺基酸殘基 177-209 直接與 NLRP3 炎性體相互作用,從而使炎性體穩定。敲除 Cb1r 顯著減輕了抗精神病藥誘導的心肌細胞焦亡和心臟毒性。基於多器官的調查顯示新型 CB1R 拮抗劑沒有額外的毒性。在真實的人類病例中,CB1R 和 NLRP3 炎性體的表達與抗精神病藥誘導的心臟毒性呈正相關。這些結果表明,CB1R 是 NLRP3 炎症小體介導的細胞焦亡的有效調節劑,靶向 CB1R/NLRP3 信號傳導的小分子抑制劑代表了挽救抗精神病藥物心臟副作用的有吸引力的方法。


原文連結:

https://www.nature.com/articles/s41392-022-01018-7


轉載須知

【非原創文章】本文著作權歸文章作者所有,歡迎個人轉發分享,未經作者的允許禁止轉載,作者擁有所有法定權利,違者必究。

關鍵字:

是不是半夜在家追劇、看電影時,就是想配酒吃點什麼...

2021-11-16T06:10:07.976539+00:00

最能應急的宵夜美食,切了就能吃的『鹽燒松阪豬』!

每到半夜總會餓,特別是看到其他人發的宵夜文,最會激起吃東西渴望了。尤其是在家中追劇、看電影時,就瘋狂地想吃肉,如果能配上一點小酒就是人生最大的享受了!

在這種深夜的最餓時刻,我總會想起冰箱中的鹽燒松阪豬,不用開火、只要丟氣炸鍋就可以吃,根本就是吃貨的福音!

還有另一種老饕吃法:逆著紋路把這松阪豬切成薄片,然後拿去炙燒!

阿嘶…一咬下去,那種鮮美多汁、口感爽脆的肉質,完全佔據你的味蕾!鹹味適中配上炙燒的香味,單吃一整包都不會覺得膩!

像我這種懶得下廚的人,每次回購就是買一大組,平常就放在冷凍,以備不時之需
像有時候朋友來我家拜訪,拿出這塊炙燒松阪豬切一切,就是大受歡迎的一道好料理。

有時候宵夜想要小酌一杯,想喝點清酒或啤酒時,這松阪豬也是最方便的【下酒菜】:

商品資訊

超好吃的肉肉

舒肥爆汁系列_天然無添加

火神的鹽燒松阪豬

https://www.cashin.tw/category/7121