隨著免疫藥物PD-1抑制劑在腫瘤領域日益廣泛的應用，隨之而來的是一些免疫相關不良反應的出現。
其中最常見的不良反應之一就是甲狀腺功能異常，發病率約為5%-10%，其中又以甲狀腺功能減退為主，也就是我們常說的甲減。
1.PD-1抑制劑造成的甲減
有哪些臨床症狀？
PD-1抑制劑所致的甲減發病時間主要在用藥後2-6周，是目前報導的PD-1抑制劑治療中發生率最高的內分泌系統不良反應。
PD-1抑制劑所致的甲減臨床表現主要有乏力、疲勞、厭食、情緒低落、體重增加、便秘、聲音嘶啞等等，嚴重時會出現認知改變，也有部分患者幾乎沒有症狀。尤其是甲減初期，大部分患者幾乎沒有特別明顯的症狀。
2.PD-1抑制劑造成的甲減應如何處理？
可以根據患者症狀的嚴重程度分為四個級別進行處理：
①對無症狀（分級為1級）的患者來說，僅需對臨床症狀和甲狀腺功能進行監測，無需治療。此時，可繼續使用PD-1抑制劑治療，無需停藥。
②2級：患者的甲減症狀影響到了日常生活（如影響做飯、購買衣物、使用電話等），需要行甲狀腺激素替代療法。
當患者促甲狀腺激素（TSH）升高＞10μIU/mL或TSH在5-10μIU/mL之間但有症狀、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）升高，需要補充甲狀腺素0.5-1.5μg/kg/d，或者補充左甲狀腺激素1-1.6μg/kg/d的維持劑量。
對於發生2級及以上甲減不良反應的患者來說，控制目標是使患者臨床症狀緩解，病情分級降至1級或以下。
③患者出現個人日常生活自理（指洗澡、穿脫衣物、吃飯、盥洗、服藥等，並未臥床不起）受限的嚴重症狀時（分級為3級），需要住院治療。
當患者TSH升高＞10μIU/mL或TSH在5-10μIU/mL之間但有症狀、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）升高，同樣需要補充甲狀腺素。
若患者出現2-3級症狀時，建議暫停使用PD-1抑制劑直至甲狀腺損傷得到控制。
④如果出現危及生命，需要緊急干預的情況（分級為4級），需醫生根據個體情況判斷，如果出現粘液性水腫昏迷等急症，可應用糖皮質激素治療。
- 是否要停藥：目前不同指南對於是否停用PD-1持有不同建議。
2021《CSCO免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南》認為發生4級甲狀腺功能減退不是PD-1的禁忌；而《免疫檢查點抑制劑引起的內分泌系統免疫相關不良反應專家共識》中則建議永久停用PD-1抑制劑。
不過臨床上通常認為患者應用PD-1出現了危及生命的4級甲減，在急症的挽救治療之後也並不建議再次應用PD-1，因繼續應用會有再次出現嚴重甚至致死性甲狀腺危象的風險，具體應用時大家可以根據臨床醫生的建議來操作。
不過，大家也不用太過緊張，通常PD-1抑制劑引起的甲狀腺功能損傷很少超過2級，通過及時檢查以及對症治療，是不會影響免疫治療的進行的。
3.為避免出現甲減，需要監測哪些指標？
PD-1造成的甲狀腺功能減退中約有半數損傷是不可逆的，能否恰當管理直接影響患者預後，因此堅持治療及監測隨訪是很重要的。
PD-1抑制劑造成的原發性甲減，會導致患者血清TSH升高、游離甲狀腺素（FT4）和（或）游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)降低。在PD-1治療前應常規監測甲狀腺功能。
應用PD-1抑制劑前3個月發生甲狀腺功能損傷的概率較大，因此在每次使用PD-1抑制劑前應監測甲狀腺功能變化，並且至少持續5-6次。
若患者一直無甲減相關症狀，也未出現甲狀腺功能異常，那麼後續可以每2-3個月監測一次。如果應用PD-1抑制劑後出現了甲狀腺功能減退，後續則需要每4-6周複查一次甲狀腺功能。
另外對於既往有基礎甲狀腺疾病史的患者來說，在應用PD-1抑制劑時，可能導致原有甲狀腺疾病加重或復發，此類患者更需加強甲狀腺功能的監測，及時調整用藥方案以維持正常甲狀腺功能。
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參考文獻：
[1]《CSCO免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南》2021版
[2]中華醫學會內分泌學分會免疫內分泌學組. 免疫檢查點抑制劑引起的內分泌系統免疫相關不良反應專家共識(2020)[J]. 中華內分泌代謝雜誌, 2021, 37(1):16.