北京時間2022年7月4日晚23時，北京大學鍾超課題組在《自然—代謝》（Nature Metabolism）在線發表論文。
該項工作發現PD-1信號通過限制淋巴組織誘導細胞（Lymphoid tissue inducer，簡稱LTi）活化過程中脂肪酸氧化促進其免疫效應功能，從而維持腸道穩態，緩解腸道炎症。
PD-1/PD-L1抑制劑目前已被FDA批准應用於包括惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、肝癌、胃癌、頭頸癌等二十餘種癌症的治療，較傳統治療取得較好效果。然而，PD-1/PD-L1阻斷往往伴隨免疫相關副作用（immune-related adverse events，簡稱irAEs），嚴重者導致免疫治療中斷。腸炎作為PD-1/PD-L1抑制劑治療過程中的常見irAEs，其發生機制至今尚不清楚。因此，深入探討PD-1信號對腸道穩態的調控作用，有利於對PD-1抑制劑腫瘤治療過程中副反應的防護。
首先，研究者發現PD-1基因（Pdcd1）缺失會導致小鼠腸道菌群紊亂、腸炎易感，重複了腫瘤免疫治療中PD-1抑制劑引起腸炎發生的臨床現象。LTi是富集於哺乳動物腸道的一群天然免疫細胞，通過分泌效應細胞因子IL-22對維持腸道穩態具有重要作用。研究者發現PD-1分子在結腸LTi細胞上高水平表達，然而，其信號是否對LTi的功能存在調控作用仍未見報導。利用LTi細胞Pdcd1缺失的條件性敲除小鼠，研究者證明PD-1信號通過促進LTi細胞分泌IL-22，對維持腸道穩態、減緩腸炎發生具有重要作用。
機制上，研究者利用單細胞測序（scRNA-seq）、細胞能量代謝檢測等技術，發現LTi細胞活化過程中會發生脂合成及糖代謝增強的代謝重編程，而PD-1信號缺失導致活化LTi細胞脂肪酸氧化（FAO）水平異常增高，進而抑制其IL-22的表達。據此，研究者利用Etomoxir等FAO抑制劑或通過構建LTi細胞FAO限速酶Cpt1的條件性敲除小鼠均有效恢復了PD-1信號缺失LTi中的IL-22表達。
圖1：單細胞測序分析LTi細胞活化過程的代謝重塑
總而言之，本研究揭示PD-1信號調控腸道LTi細胞活化過程中的代謝重編程，從而促進其發揮免疫效應功能，維持腸道穩態。同時，本研究也為PD-1抑制劑治療過程中出現的腸炎副反應提供了一種可能的解釋，為針對性治療提供了參考策略。
相關論文信息：
https://doi.org/10.1038/s42255-022-00595-9