從之前的無人問津，到新冠肺炎疫情以來的「受寵若驚」。核酸藥物研發領域，仍是資本寒冬下投融資機構關注的熱門方向。目前投資機構都更青睞於技術平台的布局。
近日石藥集團針對變異株的新冠mRNA疫苗啟動二期臨床，而由艾博生物、沃森生物和軍事醫學科學院聯合開發的國產mRNA 新冠疫苗 ARCoV，正在印度尼西亞、墨西哥進行3期臨床試驗的最後階段，也被認為是我國首個獲批mRNA 疫苗的有力競爭者。
我國的mRNA疫苗研發競爭進入新階段。
從無人問津，到成為投資人眼中的黃金賽道，全球已上市的兩款mRNA新冠肺炎疫苗將核酸藥物帶入了新的發展階段。
核酸藥物攻克傳統藥物的「難以成藥性」和「不可成藥性」難題，以及研發周期短、研發成功率高，而且藥效更強、更持久等多種優勢得以凸顯，相關標的成為投資人眼中的「香餑餑」。
據不完全統計，2021年我國核酸藥物領域投融資事件達29起，較2020年增加17起，投融資金額達129.12億元，較2020年增加82.56億元。2021年-2022年初，我國有22家核酸藥物企業完成融資，特別是艾博生物超7億美元的C輪融資更是刷新了國內生物醫藥領域的融資記錄。被稱為「中國核酸藥物第一股」的聖諾醫藥，也在2021年底順利在港交所主板掛牌上市。
瑞博生物董事長兼CEO梁子才表示，核酸藥物研發領域「雖然熱，但還不夠熱，需要更熱一點」。需要投資機構投資一些真正具有創原創性的企業。從行業細分領域來看，當前mRNA疫苗過熱，中國真正的小核酸製藥公司相對較少，需要更多資本支持小核酸藥物的研發。
與投資熱情相伴而生的則是人們對於賽道同質化競爭以及投資估值泡沫的擔憂。不過吉瑪基因董事長兼首席科學家張佩琢認為，基於核酸藥物賽道的分散性，可選的細分賽道和品種相對較多，以及當前國內企業發展水平參差不齊，該領域還沒有產生泡沫。
在投資趨勢上，峨巍醫藥創始傅希涌觀察到，核酸藥物領域已經出現了明顯的變化，即投資人更關注技術平台。海通醫藥分析師江澤佑也非常認同，「目前這個賽道內都更重視整體技術平台的驗證，而不是聚焦在一兩個品種上。」至於原因，江澤佑解釋道，由於新藥研發存在巨大的風險，臨床早期的項目很難保證一直處於領先位置，一旦出現這種情形，那麼投資機構對於單一藥物的投資便會「打水漂」，只要平台還在，企業的優勢在未來就能持續。
在研發的具體方向上，華蓋資本醫療早期基金合伙人鄧量認為，國內mRNA新冠肺炎疫苗競爭格局層次明顯，國內頭部企業如艾博生物、斯微生物等，其優勢已經凸顯，傳統的大藥企，如國藥、石藥也都在該領域進行了布局。另外，基於生產質控難度係數較高考慮，在這一細分領域後期進入者將會不斷減少。
在小核酸藥物領域，當前國外企業一方面熱衷於利用GalNAc小核酸藥物遞送系統推動小核酸藥物靶向肝領域的研發，另外則是積極尋找多種新的偶聯修飾，以提高小核酸藥物的長效性、包裹性、降低免疫毒性、防止降解，並且在人體細胞裡面實現更好的靶向性。
那麼在投資人更加理性的當下，核酸藥物領域的投資情況究竟如何？核酸藥物領域能否避免PD-1藥物研髮式的同質化競爭態勢？哪些投資方向更被看好？
對此E藥經理人融媒體特採訪了核酸藥物領域的投資人及企業家。
Q1：當前核酸藥物領域的投資有哪些特點、趨勢？投資界對核酸藥物領域的關注點發生了哪些變化？
鄧量：今年整個港股、美股市場都在持續走低，沒有前兩年那麼火爆，但核酸藥物相對還是比較火的。我覺得可以關注幾個方向，一個是小核酸的修飾方法和遞送技術類企業；第二個是，針對新靶點、新適應證的核酸藥物企業；第三個是，在生產環節中有一定優勢的企業。
傅希涌：投資機構對mRNA興趣依舊高漲。近年來，mRNA公司仍在源源不斷地誕生，從這個角度來看，行業還處於成長期。但是近年來有一些重要的變化。此前，投資人對任何類型的mRNA企業都會感興趣，如今投資人更關注技術平台，例如企業是否有遞送技術，是否有分子設計能力以及在相應的疾病領域的研發能力等。
陸陽：在國內，mRNA是最熱門的領域，現在國內做mRNA的企業拿到融資的至少有15家左右。現在在慢性肺癌這個領域確實很火，大家看到慢性肺癌有革命性的突破，也看到新冠疫苗的出現讓整個全人類都受益。全世界還沒有任何一個藥物在人類歷史上達到這麼高的社會影響，它偉大的歷史作用怎麼評價都不為過。人們看到這樣巨大的發展前景，會期待很多病毒感染導致的疾病疫苗是不是都可以去嘗試，甚至幾十年研究都沒有起色的愛滋病，也有企業去做相關研發。
徐實：mRNA技術將來一定會成熟，現在正是進入這個領域的好時機。但是國內部分投資機構，市場稍有變動，很容易躊躇、猶豫，甚至盲目跟風，「楚王好細腰，宮中多餓死」，這對國內某些核酸藥物企業的研發都造成了一定的影響。
Q2：當前，傳統企業和創新藥企紛紛入局核酸藥物賽道，是否會引發新一輪的「內卷」？
梁子才：實際上在中國真正的小核酸製藥公司比較少，還需要更多的資本支持。在美國，小核酸企業很多，但在中國可能屈指可數。這是因為小核酸領域本身存在技術瓶頸，技術難度很大，但越是這樣的方向，越需要更多的人支持參與。總的來說，雖然熱，但是還不夠熱，還要更熱一點。在這個過程中，有些內卷可能也是必然。但是無論是創業者，還是投資者，如果能夠努力做一些獨特的東西，尤其是在肝外遞送上，而不是一窩蜂扎堆到GalNAc上，可能企業和產業的生命力會更強一些。
王為民：我在核酸領域工作了20多年，早期時很苦惱無人關注，現在有點受寵若驚。現在的趨勢是，基本上美國有的項目，國內也能快速跟上，也越來越前沿。有很多技術在美國也沒有驗證，國內也有了。
鄧量：在mRNA疫苗領域，第一梯隊的艾博生物、斯微生物，儘管他們的產品還在臨床階段，但是作為龍頭企業，業界也非常期待他們的疫苗能夠早日問世。第二梯隊，像國藥、石藥這些傳統企業，他們也都有布局mRNA平台。因為疫苗的生產、監管報批其實相對來說比較困難。在中國市場，傳統企業在新技術平台的疊代，也值得關注。後期再有企業布局新冠疫苗，不僅時間上相對滯後，而且商業化難度更高。
現在投資機構對後續新興mRNA疫苗企業的技術開發和產品布局有更高的要求。今後大家基於多方面因素考慮，我覺得市場上不會再有更多玩家。
小核酸藥物領域，GalNAc技術的應用使得小核酸藥物特別是在肝靶向性的一些慢性病，獲批了一些新產品。目前國外企業主要布局的方向一是充分利用GalNAc功能，做與肝靶向相關的產品研發，二是找更多新的偶聯修飾受體和方法。國內企業，可以先把針對GalNAc的配體產品做好，把靶向PCSK9的產品做好。小核酸藥物在一些難治的慢性病上面有比較好效果的，肝靶向相關的很多代謝類的疾病也可以關注。如果企業在臨床開發和商業化無法做到前三，那必須有一定的優效性，同時布局全新機制的研發，否則也會出現PD-1那樣內卷的問題。
江澤佑：我覺得會，但不一定像IO靶點那麼卷。行業內會有重複研發，因為主要的核心技術方面大部分都是開放的，後來者都處於跟隨的狀態。同時，遞送技術實現突破，降低風險以後資本願意進入這個領域。此外，FIC小核酸的藥物開發成功率相對比較高，也吸引更多投資人更願意進入這一賽道。
但是，未來在專利智慧財產權方面可能會面臨挑戰，比如海外正在發生的專利糾紛案，可能之後在國內也會出現類似的情況。
小核酸技術平台驗證時間和成本都可能比抗體開發更長，以及科學層面解決思路差異，結合資本在上一輪泡沫後回歸理性，小核酸領域不會像IO靶點那麼卷。
Q3：你認為在核酸藥物投資領域有泡沫存在嗎？
江澤佑：估值泡沫在高新科技領域的發展中很難避免。現在核酸藥物投資估值都比較貴，在投資上，大家都比較關注是否有產品能夠很快出海。目前整個賽道內都更重視在整體技術平台的驗證，而不是聚焦一兩個品種上。因為藥物研發存在風險，後續臨床開發可能出現比競爭對手落後的問題，單一藥物的投資便會「打水漂」，所以大家普遍都在布局平台，只要平台還在，企業的優勢在未來就能持續。所以從整體來看，泡沫是一定在的。
張佩琢：我覺得不至於有泡沫，首先我們跟國外的差距比較大，可選的更細分賽道和品種相對比較多。在mRNA領域，除了新冠疫苗以外，在預防性疫苗、腫瘤新抗原上也有很多方向可以探索，在分散之下就不至於形成類似PD-1的競爭情況。
其次，現在大部分企業都是新進入，大家基礎參差不齊，在未來長期競爭過程中，還會調整方向，多年以後的競爭格局，現在還很難預料。
陸陽：現在中國投資算比較火熱，發展趨勢非常好，但實際和國際上投資相比差距很大。中國在這個領域發展非常強勁，整體來說，我們在RNA方面的基礎科學甚至強過歐洲，在追趕美國。行業內有多家公司進行不同項目的研發，只是估值過高了一點，後續是不是能夠保持同樣的估值暫未可知，但整體來說，有大量的資金進來是好的，可能要先「熱」起來，稍微有一些泡沫，行業才能有向前發展的動力。
Q4：投資人最關注企業的哪些方面？
王為民：一個企業未來的成功機率對於投資人而言是很重要的。他們希望投資能夠有回報，肯定投的是這個團隊。團隊有工業界的經驗，有轉化的經驗會更被他們所注重。
徐實：一個核酸藥物企業優秀的領導者要有很好的科學背景，但不是簡單的科學家就能勝任這種工作。他們不僅要懂一個領域的科學知識，還要把多個領域的知識技術整合起來，並且找到它的商業化應用群體。在業界做一些合縱連橫的事，讓利益相關方參與到研發中來，才能將事情往前推進。比較看重團隊中是否有經過一些體系認證的專家。其實一個長期在企業工作的人才，很難獲得那樣的職位。
傅希涌：投資人非常注重團隊構成。在一個高速發展的領域，公司如何發展，項目能做成什麼樣，歸根到底是公司的人能否做正確的決定，能否在每個關鍵節點做出正確的選擇。
（本文摘自《醫藥界·E藥經理人》2022年6月刊）