強強聯合——CAR-T細胞與溶瘤病毒開啟癌症免疫治療新時代

轉化醫學網 發佈 2022-07-22T03:25:21.680652+00:00

本文為轉化醫學網原創,轉載請註明出處 作者:Lily導讀:溶瘤病毒(OVs)是腫瘤殺傷性病毒,具有較強的複製能力;經過基因修飾後的OVs可摧毀體內腫瘤細胞,並激發人體免疫反應從而清除殘餘癌細胞。

本文為轉化醫學網原創,轉載請註明出處

作者:Lily

導讀:溶瘤病毒(OVs)是腫瘤殺傷性病毒,具有較強的複製能力;經過基因修飾後的OVs可摧毀體內腫瘤細胞,並激發人體免疫反應從而清除殘餘癌細胞。除了單獨作戰,OVs還能與CAR-T細胞(嵌合抗原受體T細胞)聯合作戰,兩者的協同效應已被諸多研究證實。尤其是在實體腫瘤治療方面,OVs可彌補CAR-T細胞單獨作戰的缺陷,產生較強的協同效應。

近日,一項研究對溶瘤病毒治療協同CAR-T免疫治療做了全面的梳理,並簡述了目前存在的挑戰,試圖為未來的研究方向帶來一些啟示。該研究發表於期刊Cancer Gene Therapy。

https://www.nature.com/articles/s41417-021-00359-9#Sec2

CAR-T細胞在實體瘤治療中所受的挑戰

01

最近幾年,CAR-T細胞在治療惡性血液病方面取得了較好的結果。美國食品藥品監督管理局(FDA)已批准CAR-T細胞應用與治療淋巴瘤和急性淋巴細胞白血病。然而,在實體腫瘤治療方面,CAR-T細胞的應用卻面臨幾個挑戰——例如,在腫瘤微環境(TME)的免疫抑制條件下,CAR-T細胞變得脆弱;CAR-T細胞的運輸能力有限;難以找到理想的腫瘤靶抗原;以及CAR-T細胞的持久性和擴增性會被削弱。

CAR-T細胞在實體瘤臨床前和臨床試驗中的不良結果表明,CAR-T細胞單一療法不足以發揮治療作用;將其與其他輔助治療聯合使用,或將為癌症患者帶來更多治癒希望。

圖1:CAR-T細胞在實體腫瘤治療中的應用

注釋:

從患者外周血中分離T淋巴細胞

1:在TCR基因位點插入嵌合抗原受體(CARs);

2&3:產生表達CAR的細胞;

4:CAR-T細胞在體外擴增;

5:將擴增的CAR-T細胞輸注到患者的血液中;

6&7:由於腫瘤微環境(TME)中抗原表達的多樣性和免疫抑制條件的誘導,CAR-T細胞在消除腫瘤細胞方面的療效較低。

另一種選擇——溶瘤病毒療法

02

繼免疫檢查點抑制劑對癌症治療策略產生革命性影響後,溶瘤病毒療法似乎又帶給人們新的驚喜。溶瘤病毒療法在治療各種癌症方面表現良好。溶瘤病毒(OVs)能在腫瘤細胞中選擇性地複製,並更新抗腫瘤免疫,從而確保了正常非惡性宿主細胞(normal non-malignant host cells)不受影響。

例如,Talimogene laherparepvec (T-VEC)是1型溶瘤性單純皰疹病毒(oncolytic HSV-1),經過基因修飾來表達巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)。此治療策略獲得了美國食品藥品監督管理局(FDA)的批准,被用於和免疫檢查點抑制劑聯合治療晚期黑色素瘤患者。值得一提的是,溶瘤病毒(OVs)通過兩種方式中的一種來發揮其抗腫瘤活性——直接影響腫瘤細胞;或者促進腫瘤監測對腫瘤細胞的免疫反應。

溶瘤病毒(OVs)相關的癌症治療策略還有另一個優勢——通過人為設計,OVs能強制表達腫瘤環境中的某些基因,從而加強其溶瘤特性,或者增強免疫反應的抗腫瘤效力。

如上所述,溶瘤病毒(OVs)已成為一個十分有潛力的候選人,來打破目前CAR-T細胞在實體瘤中治療方面的局限。

強強聯合——CAR-T細胞與溶瘤病毒共同作戰

03

到目前為止,各種體內和體外實驗已對CAR-T細胞和溶瘤病毒(OVs)之間存在的協同效應進行了探究,尤其是在實體腫瘤治療方面。人們普遍認為,如果通過人為設計,OVs可以讓某些免疫調節分子同時表達,OVs可能會對CAR T細胞產生更強的協同作用。而也有研究發現,未經人為設計的OVs也能和CAR-T細胞建立了良好的合作關係。

圖2:溶瘤病毒(OVs)和CAR-T細胞聯合治療實體腫瘤

注釋:

A圖:CAR-T細胞治療實體瘤的失敗歸因於免疫抑制性腫瘤微環境(TME)的誘導及低滲透率。

B圖:在給予CAR-T細胞治療之前,如果先用溶瘤病毒(OVs)治療癌細胞,可能導致免疫原性細胞死亡,腫瘤暴露(tumor debunking),並將冷腫瘤(cold tumor)轉化為熱腫瘤(hot tumor)。

C圖:具有有效載荷(細胞因子,趨化因子,BiTE等)的溶瘤病毒的基因工程可以促進效應T細胞和CARs功能。

參考資料:

https://www.nature.com/articles/s41417-021-00359-9#Sec2

註:本文旨在介紹醫學研究進展,不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導,請至正規醫院就診。

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