兩項研究發現或給未來慢B肝新藥研髮帶來重要指導價值

臨牀肝膽病雜誌 發佈 2022-08-11T12:25:56.876329+00:00

臨床研究顯示,在慢性 HBV 感染中,血清野生型病毒群經常被突變體替代,這提示存在 cccDNA 更新和新一輪感染。

臨床研究顯示,在慢性 HBV 感染中,血清野生型病毒群經常被突變體替代,這提示存在 cccDNA 更新和新一輪感染。假設新一輪感染維持著 HBV 持續感染,來自美國 HBVtech 公司和南方醫科大學南方醫院等研究機構的研究人員對這一假設進行了驗證,研究是在 HBV 感染的 uPA/SCID 嵌合小鼠中使用抗 HBs 抗體阻斷新一輪感染來進行的。


由於抗 HBs 抗體主要在細胞外發揮作用,因此,預計在 HBV 感染嵌合小鼠中抗 HBs 抗體給藥後若對 HBV 感染水平產生治療性影響,或可證實是新一輪感染導致HBV感染持續。


研究人員使用一種優化的攜帶人抗HBs Ab基因的AAV載體來表達持續高水平的抗HBs抗體。在HBV感染的uPA/SCID嵌合小鼠建立感染後第49天使用表達瘧疾抗體或抗-HBs抗體的AAV載體處理。監測血清 HBV DNA 和 HBsAg 水平直至第 183 天,並通過對每個屍檢肝臟進行 20 次隨機取樣測定肝臟 HBV DNA。


研究有兩個關鍵發現:


I. 動態 cccDNA 狀態和自發性 cccDNA 消失:在 18 只 HBV 感染的uPA/SCID嵌合小鼠的 566 份 cccDNA 樣本中,有 260 份(46%)檢測到 cccDNA 平均水平≤1 copy/細胞,表明 cccDNA 是已經在一小部分感染細胞中自發消失。


II、抗 HBs 治療對 HBV 感染水平有深遠影響:i) 病毒血症顯著降低高達 >100 倍;ii)。肝內rcDNA水平顯著降低 4, 000-10, 000 copy/細胞;iii)。與使用瘧疾抗體處理動物(20%,16/80)相比,抗 HBs 處理的動物中 ccc DNA 水平≤1 copy/細胞的 ccc DNA 樣本數量顯著增加(50.2%,244/486);iv) 在基線病毒血症為 4.6E HBV DNA copy/ml 的1隻動物中實現了幾乎完全消除 cccDNA 的 HBV 功能性治癒(圖)。

綜上發現,研究認為,cccDNA 水平隨著自發的 cccDNA 消失而動態變化,它介導自發的 HBV 清除,但可以通過受感染嵌合小鼠人類肝臟中的新一輪感染來補充。新一輪的感染會延長 HBV 的持續感染時間。


新一輪感染的治療性阻斷對 rcDNA 和 cccDNA 水平產生了深遠的影響,包括在一隻達到 HBV 功能治癒的動物中實現了 cccDNA 幾乎完全消除。該研究確定了通過阻斷新一輪感染來持久終止持續性 HBV 感染的機會


現已知HBV共價閉合環狀DNA(cccDNA)對HBV感染的建立和持續起著關鍵作用,了解cccDNA池的更新周期對指導B肝新藥研發有重要意義。據此前南方醫科大學南方醫院侯金林、孫劍教授團隊與美國Assembly Biosciences、印第安納大學、匹茲堡大學專家合作進行的一項研究結果提示,通過監測血清HBV RNA LAMR突變比例的變化,推測出cccDNA的更新周期或僅需數月,這將顛覆過去一直認為cccDNA更新周期需要數年的觀念(詳細內容:重磅發現!cccDNA更新周期新發現讓慢B肝經有限療程治癒成為可能)。


這兩項研究結果的發現對未來B肝新藥的研發具有重要意義,在此基礎上,後續我們或許有機會看到抗 HBs 抗體類藥物和不同作用機制的在研藥物的聯合用藥研究,期待這些研究發現能給未來的慢B肝新藥臨床試驗帶來驚喜。


來源:肝臟時間

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