今年WCLC大會上，上海交通大學附屬胸科醫院陸舜教授團隊開展的一項研究探索了免疫治療耐藥後寡進展患者的最佳選擇。中國科學院大學附屬腫瘤醫院（浙江省腫瘤醫院）范雲教授團隊開展的一項研究探索了阿替利珠單抗用於免疫治療進展後的後續治療的療效。上海交通大學附屬胸科醫院有研究團隊探索了安羅替尼+PD-1抑制劑用於EGFR TKI治療失敗後的療效。醫脈通特整理了免疫治療相關的這三項研究，詳情如下。
中國之聲：陸舜教授團隊探索免疫治療耐藥後寡進展患者「最佳」方案
背景：
寡進展性疾病是一種概括性術語。影像學表現為少數轉移可代表不同的臨床情況。約20%~48%的患者轉移性NSCLC患者可能對免疫治療有應答，但這部分患者最終也會發生疾病進展。有研究顯示，免疫治療進展後出現寡轉移的情況多見。因此，本研究探索了晚期NSCLC免疫治療耐藥後的最佳治療方案，尤其是不同寡轉移患者的個性化治療方案。
方法：
根據歐洲癌症研究與治療組織（EORTC）共識，可將腫瘤患者分為新發全身進展（DNP）、重複寡進展（REO）、誘導寡進展（INO）和重複全身進展（REP）四種進展模式。研究者對2016年1月至2021年7月期間在上海胸科醫院接受免疫治療的晚期NSCLC患者進行了臨床和放射學檢查。研究者分析了不同進展模式患者的治療方案和後線治療的無進展生存期（nPFS）、總生存期（OS）。並用Kaplan-Meier方法分析nPFS和OS。
寡進展治療模式
試驗流程圖
結果：
在總人群中，401例患者發生疾病進展，分別有36.2%患者（n=145）、63.8%（n=256）患者為寡進展和全身性進展。其中，分別有26.9%（108/401）、9.2%（37/401）患者為REO和INO，分別有27.4%（110/401）和36.4%（146/401）患者為DNP和REP。
常見轉移部位
原發灶（59.1%，237/401)、對側肺(28.9%, 116/401) 和胸部淋巴結（24.9%，100/401) 是免疫治療耐藥後最常見的進展部位。驅動基因突變陰性患者的寡進展發生率高於驅動基因突變陽性患者。
免疫治療耐藥後，REO患者從局部消融治療（LAT）中獲得了實質性的生存優勢。
接受LAT的REO患者PFS和OS明顯更優
與未接受LAT治療患者相比，接受LAT治療患者的中位nPFS明顯更長（6.8個月 vs 3.3個月；P=0.0135）。
INO患者能從免疫維持治療中獲益
與未接受LAT治療相比，INO患者不能從LAT治療中獲益（nPFS，3.6個月vs 5.3個月；P=0.35；OS，36.6個月 vs 45.4個月；P=0.87），但可從免疫維持治療中獲益（nPFS，6.1個月vs 4.1個月；P=0.0264；OS，45.4個月vs 32.3個月；P=0.0346）。
結論：
免疫治療耐藥後，REO患者的最優選擇可能是LAT治療。免疫治療耐藥後，INO患者合適的治療選擇是免疫維持治療。
范雲教授團隊：阿替利珠單抗用於後線治療的療效
背景：
阿替利珠單抗已獲批用於晚期NSCLC患者，但目前缺乏阿替利珠單抗用於後線治療的研究數據。中國科學院大學附屬腫瘤醫院（浙江省腫瘤醫院）范雲教授團隊開展了一項研究，該研究評估了既往經治患者接受阿替利珠單抗治療的結果，並分析了患者的基因圖譜特徵，研究人群也納入既往經常被排除在關鍵臨床試驗之外的患者。
方法：
ML40471 是一項開放標籤、單臂、多中心、III 期研究。該研究納入全身化療（也包括化療聯合PD-1單抗或僅PD-1單藥治療）後進展的 IIIb 或 IV 期 NSCLC 患者。無症狀中樞神經系統轉移患者也符合入組條件。排除EGFR突變或ALK陽性患者。所有患者均接受阿替利珠單抗（1200 mg IV q3w），直至疾病進展或出現不可接受的毒性或撤回知情同意或死亡。研究人員根據 RECIST 1.1 標準進行療效評估。
研究設計
結果：
2019 年 6 月到 2020 年 8 月期間，研究共納入101例患者，並接受阿替利珠單抗（二線及以上）治療，其中男性占比69.3%，ECOG PS 0-1占比98%，活動性慢性HBV 感染占比7.9%，治癒性HBV 感染占比45.5%；既往接受過PD-1單抗治療的患者占比7.9%。患者的中位年齡為 62.0 歲。數據截止日期為 2021 年 8 月 5 日，中位隨訪時間為 16.2 個月。中位無進展生存期 (PFS) 為 2.9 個月，中位OS為 15.3 個月。在可評估人群（n = 97）中，最佳總緩解率為 15.5%。
PFS和OS結果
31例接受腫瘤活檢患者可獲得外顯子組測序數據。最常見的基因變異是 TP53 (74%)、TTN (65%)、MUC19 (42%)、MUC16 (39%) 和 PTGER4 (39%)。與非應答者相比，PRRC2C（優勢比 [OR] = 12.780，P = 0.014）和 ZMYND8（OR = 19.963，P = 0.016) 在應答者中的豐度明顯更高。
CD8+TILs>10%提示PFS更優
應答者與非應答者中 CD8+TILs>10%發生率不同（OR= 0.043，P=0 .006）。與CD8+ TIL ≤10%患者相比，CD8+ TIL > 10%患者的PFS更優 (P = 0.024)。
單變量 Cox 回歸分析表明，ATXN7突變、KCNB1突變、STK11突變和 XAB2突變與PFS明顯較差相關。PD-L1 IHC、TMB、Teff（[CXCL9、IFN、PD-L1]、血液樣本與生存率無明顯相關性。
結論：
與既往研究數據一致，該研究確定進一步證實了阿替利珠單抗的臨床獲益。基因圖譜分析確定了與生存期和阿替利珠單抗應答相關的多個基因突變。CD8+ TIL閾值10%似乎與 PFS 相關，研究結果可能為指導未來的治療策略提供方向。
中國之聲：安羅替尼+PD-1抑制劑強強聯合用於EGFR TKI治療失敗後患者
背景：
亞洲人群中，約50%的肺腺癌患者存在EGFR突變。EGFR突變患者可從第三代EGFR TKI一線治療中獲益，但EGFR TKI耐藥後NSCLC患者的治療選擇有限。上海市胸科醫院(上海交通大學附屬胸科醫院)研究團隊開展了一項研究，旨在探索抗血管生成藥物聯合 PD-1抑制劑在 EGFR TKI治療失敗NSCLC患者中的療效。
方法：
該研究回顧性篩選了2018年至2021年期間在上海胸科醫院接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的6020例肺癌患者和接受安羅替尼治療的1563例肺癌患者的數據。最終研究共納入EGFR TKI耐藥後接受安羅替尼聯合PD-1抑制劑的38例肺腺癌患者，研究者對所有 38例患者重新進行了活檢。
結果:
中位PFS 為 4.33 個月 [95% CI (CI): 2.62-6.04]。中位OS為 11.83 個月 (95% CI: 7.37-16.3)。大多數患者（73.7%）在四線及以上治療時接受聯合治療，中位PFS 為 4.03 個月（95% CI：2.41-5.66），中位OS 為 11.83 個月（95% CI：7.95-15.72）。疾病控制率（DCR）為92.1%。有3例患者因不良事件停止聯合治療，但其他不良反應如乏力、食欲不振、口腔潰瘍等均可控、可逆。
結論:
安羅替尼聯合 PD-1 抑制劑是EGFR TKI耐藥肺腺癌患者後線治療有潛力、有前景的治療選擇，值得在前瞻性試驗中進一步探索。
參考文獻
1. OA11.05 - Treatment Strategies Based on Different Oligoprogressive Patterns after Immunotherapy Resistance in Advanced NSCLC
2. EP08.01-033 - ML40471: Preliminary Analysis of Atezolizumab in Previously Treated Patients With Locally Advanced or Metastatic NSCLC
3. EP08.01-102 - Anlotinib Combined with PD-1 Inhibitors May Benefit Advanced Non-small Cell Lung Cancer Patients After Failure of EGFR-TKI Therapy
編輯：小園
排版：小園
執行：游士