編者按
在世界衛生組織發布「2022-2030年全球衛生部門關於愛滋病、病毒性肝炎和性傳播疾病行動計劃」的背景下，隨著越來越多的循證醫學證據公布，慢性B型肝炎（CHB）的治療理念也在不斷地更新和轉變。本刊有幸邀請到北京大學醫學部莊輝院士，分享關於CHB治療新理念。
01
早期CHB治療理念面臨的挑戰
既往認為，達到高病毒載量（HBeAg陽性者，HBV DNA≥2×105cp/mL；HBeAg陰性者，HBV DNA≥2×104 cp/mL）、ALT升高（≥2×ULN）、肝組織學病變重（無創指標或肝組織學檢查提示肝臟存在明顯炎症或纖維化）等標準的CHB患者需要抗病毒治療，而免疫耐受期、非活動期、HBV DNA水平低、ALT＜2×ULN、肝組織學病變輕的患者不治療。然而，近年來這一理念越來越受到各項研究結果的挑戰。
2006年發表的REVEAL研究中，台灣對3653例30~65歲HBsAg陽性者平均隨訪11.4年，發現肝細胞癌（HCC）累積發生率與HBV DNA水平呈正相關。慢性HBV感染者發生HCC風險比無慢性HBV感染者高14.1倍。
2005~2013年間發表的來自美國、法國、韓國、印度、香港、廣州等8項研究中，ALT持續正常的免疫耐受期（IT-CHB）患者也有不同程度（5%~50%）的肝細胞炎症和肝纖維化病理學改變（詳見圖1）。
圖1. 2005~2013年間關於ALT持續正常的IT-CHB患者的組織學改變的報導
2021年，北京大學與廣東省中醫院池曉玲教授團隊合作的研究表明，無論年齡低於還是高於40歲、無論HBV DNA是否<2000 IU/mL，ALT高正常值組（＞20 U/L）的顯著肝纖維化率都要高於低正常值組（≤20 U/L）（詳見圖2）。
圖2. 不同ALT水平的CHB患者肝纖維化率的比較
2009年香港研究也同樣表明，ALT高正常值（ALT正常值上限：男性53 U/L、女性31 U/L）患者發生併發症和HCC的危險性高於低正常值（男＜26.5 U/L，女＜15.5 U/L）患者（詳見圖3）。
圖3. 不同ALT水平的CHB患者發生併發症和HCC風險比較
因此，中華醫學會肝病學分會2022年發布的《擴大慢性B型肝炎抗病毒治療的專家意見》（下稱「專家意見」）推薦意見3中，對於血清HBV DNA陽性、ALT持續高於治療閾值（男性30 U/L，女性19 U/L，1年內連續隨訪3次以上，每次至少間隔3個月）且排除其他原因所致者，建議抗病毒治療。
02
CHB治療新理念——關注HCC風險
CHB治療理念的更新之處在於，不僅需要依據肝組織學是否發生病變、ALT是否升高來判斷是否需要抗病毒治療，還要看HCC發生風險是否升高。
2016年發表在Gastroenterology上的一項研究表明，IT-CHB有HBV DNA整合、肝細胞突變、克隆肝細胞擴增、HBV特異性T細胞應答及肝臟損傷，HCC的發生發展就已啟動。多項研究表明，免疫耐受期有疾病進展者，如不治療，則HCC發生風險高。例如，2017年發表的韓國8家大醫院IT-CHB抗病毒治療研究表明，治療組累積HCC發病率和累積肝硬化發病率都明顯低於不治療組；2018年一項研究顯示，未治療的輕度活動期（MA）和免疫耐受期（IT）患者，累積HCC發生率、累積死亡率或肝移植髮生率均高於接受治療的免疫活動期（IA）患者（圖4）。
圖4.未治療的MA組和IT組與治療的IA組累積HCC發生率、死亡率及肝移植率比較
年齡＞30歲是HCC危險因素之一。台灣和大陸地區均報告，30歲以上人群HCC、病毒性肝炎和慢性肝病死亡率升高。HCC家族史也是一個HCC發生的獨立危險因素。2013年台灣隨訪18年的研究表明，有HCC家族史的HBsAg陽性患者，HCC累積發病率高於無家族史者；無獨有偶，2011年義大利研究也顯示，HBsAg和（或）HCV抗體均為陽性且有HCC家族史者，HCC風險高於無家族史者（圖5）。
圖5. HCC家族史為HCC發生的獨立危險因素
2021年美國、新加坡和台灣聯合報告，不符合「免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期（非活動期）和再活動期」4期診斷標準的不確定期CHB患者，累積HCC發生率顯著高於非活動期患者。
2017年韓國發表的一項對875例初治CHB患者隨訪8年的回顧性隊列研究表明，低病毒血症（LLV）患者HCC累積發病率高於維持病毒學應答[MVR，定義為在接受核苷（酸）類似物（NAs）治療1年後HBV DNA持續檢測不到]患者（圖6）。
圖6. LLV患者的HCC累積發病率高於MVR患者
首都醫科大學附屬友誼醫院尤紅教授2020年發表在Clinical Gastroenterology and Hepatology雜誌上的研究表明，持續低水平HBV DNA可促進CHB患者肝纖維化進展。NAs治療78周時，HBV DNA仍為陽性的患者，肝纖維化進展發生率明顯高於HBV DNA轉陰患者（27.0% vs. 6.3%，P=0.004）。
綜上所述，「專家意見」推薦意見4指出，對於血清HBV DNA陽性者，無論ALT水平高低，只要符合下列情況之一，建議抗病毒治療：1）有B肝肝硬化或HCC家族史；2）年齡>30歲；3）無創指標或肝組織學檢查提示肝臟存在明顯炎症（G≥2）或纖維化（F≥2）。需要強調的是，慢性B型肝炎防治指南（2019年版）中，抗病毒治療適應證之一為「ALT持續正常但有肝硬化/肝癌家族史且年齡>30歲」，而本次「專家意見」則將「家族史」與「年齡>30歲」2個條件中間的「且」擴大為「或」，只要具備其中一項，即建議抗病毒治療。
「專家意見」推薦意見5：對於隨訪1年以上，HBV DNA和ALT模式難以確定的未經治療的「不確定期」慢性B型肝炎患者，建議抗病毒治療。
「專家意見」推薦意見6：對於抗病毒治療1年以上但仍存在低病毒血症的CHB患者，建議換用或加用強效低耐藥NAs（恩替卡韋、或替諾福韋酯、或丙酚替諾福韋）治療，或者聯合長效干擾素治療。
03
CHB治療新理念——減少HBV傳播和社會歧視、尊重患者意願
與其他慢性傳染性疾病（如愛滋病或結核病）類似，CHB患者（包括HBeAg陰性慢性感染者）經常遭到污名化，他們除了要應對CHB的疾病負擔，還在教育、就業、就醫等方面受到歧視。而恥感內在化會讓CHB患者更容易出現抑鬱、焦慮、低自尊和迴避行為，給健康帶來更多負面影響。
針對以上問題，2021年發表在Hepatology International雜誌的一篇名為「Chronic hepatitis B: the demise of the 'inactive carrier' phase」的綜述，提出應以「HBeAg陰性慢性感染者」取代歷史術語「非活動攜帶者」。所以面對CHB患者時，除了考慮抗病毒治療，還需要考慮：1）減少傳染源，減少HBV傳播；2）降低HCC、肝移植和死亡；3）減少B肝歧視；4）與B肝疫苗免疫聯合，可達到WHO提出的到2030年消除B肝目標。
此外，美國慢性B型肝炎病毒感染管理治療流程（2021年修訂版）提出，對免疫耐受期患者是否啟動治療，應視個體情況而定，如年齡、生活方式、是否願意啟動治療、疾病進展風險、HCC家族史、C基因、BCP突變。有1/10免疫耐受期患者最終會發生肝硬化肝癌，因此患者願意治療就應該啟動治療，要充分尊重患者的意願。
04
實現2030消除病毒性肝炎危害
2022年5月，第75屆世界衛生大會通過了《2022~2030年全球衛生部門關於HIV、病毒性肝炎和性傳播疾病行動計劃》，目標是到2030年慢性B型肝炎和慢性C型肝炎新發感染率下降90%，死亡率降低65%。
根據2020年發布的Polaris報告，我國首針B型肝炎疫苗接種率和3針B肝疫苗覆蓋率已超過全球數據，並已經達到WHO 2030年指標，血液安全、安全注射和減少危害方面已基本達標，但我國B型肝炎診斷率為22%，治療率僅為17%，距離WHO 2030年目標（90%/80%）仍有很大距離（圖7）。
圖7. Polaris報告我國消除B肝進展
美國在2022年1月、2月、4月和6月連續發表4篇重要文章，提出對成人普遍篩查慢性HBV感染，對未診斷的HBV流行率≥0.1%的人群進行普查，符合成本效益。我國一般人群中HBsAg陽性率遠遠超過0.1%，所以對一般人群進行HBsAg篩查符合成本效益。
近期，美國一項針對確診CHB患者的大樣本研究納入2016-2020年奎斯特診斷（Quest Diagnostics）資料庫中有2次HBV檢測結果陽性且間隔至少6個月的HBV感染者84916例，排除HIV合併感染者和急性B肝患者，54942例為CHB患者，其中符合美國肝病學會（AASLD）、歐洲肝病學會（EASL）、亞太肝病學會（APASL）指南和美國亞裔CHB治療專家共識（AATA共識）治療標準的CHB患者比例僅為6.7%~16.4%，大部分患者不符合現有治療標準而不予抗病毒治療。由此推算，按現有指南治療標準將無法實現WHO 2030年「HBV感染者診斷/治療比例達90%/80%」的目標。
為了達到WHO提出的2030年消除B型肝炎的目標，2022年5月美國肝炎防治基金會發布了《逐步簡化慢性B型肝炎治療標準》。從血清HBV DNA>20 000 IU/mL+丙氨酸轉氨酶（ALT）升高作為抗病毒治療標準，逐步簡化至只要血清中可以檢測到HBV DNA、不論ALT是否升高都進行治療，才能實現WHO提出的「80%」的治療目標，即CHB患者如按血清HBV DNA可檢測到、ALT升高與否均治療，則治療率可達到87.2%。
在2021年AASLD年會上， Razavi-Shearer等報告，普遍篩查並治療所有HBsAg陽性患者符合成本效益。這與「專家意見」推薦意見1、2基本一致——推薦意見1：對一般人群，特別是HBV高危人群，如HIV感染者、男男性行為者、注射毒品者、HBV感染者的性伴侶和家庭接觸者、孕婦、接受免疫抑制劑或抗腫瘤、抗HCV藥物治療者等進行HBsAg篩查，做到應篩盡篩；推薦意見2：對HBsAg陽性者，包括正在接受抗病毒治療的慢性B型肝炎病人，應採用高靈敏實時定量PCR檢測HBV DNA（檢測下限為10~20 IU/mL）。
小 結
現階段，我們距離2030消除病毒性肝炎危害的目標仍有很大差距。CHB治療新理念不僅將抗病毒治療適應證的進一步擴大，同時也關注HCC風險的消除。因此，「專家意見」建議：對一般人群，特別是HBV高危人群，應做到應篩盡篩；對HBsAg陽性者，應採用高靈敏實時定量PCR檢測HBV DNA；對於血清HBV DNA陽性者，無論ALT水平高低，只要符合下列情況之一，建議抗病毒治療：1）有B肝肝硬化或HCC家族史；2）年齡>30歲；3）無創指標或肝組織學檢查提示肝臟存在明顯炎症（G≥2）或纖維化（F≥2）；4）不確定期CHB患者；5）低病毒血症（LLV）患者（調整抗病毒治療）。
來源：《國際肝病》編輯部