文章來自~《世界科學技術》(中醫藥現代化)2021年第3期
作者：牛 征，張軒語，付 敏，姚 麗＊＊
（哈爾濱醫科大學藥學院 哈爾濱 150081）
摘 要：肺動脈高壓為惡性肺血管疾病或臨床綜合徵，發病機理涉及複雜的生物學過程和多種分子機制，臨床仍缺乏有效治療藥物。儘管單靶點藥物的聯合應用可有效改善其臨床症狀，但不能阻止病程進展，且價格昂貴，藥物不良反應問題一直未能解決。中藥因多成分協同作用、多靶點發揮藥效、多途徑整合調節疾病的特點，在肺動脈高壓的治療中發揮獨特優勢，具有良好應用前景和創新藥物開發潛力。本文旨在全面系統地梳理近30年中藥防治肺動脈高壓的研究進展，分析創新藥物研發的瓶頸及策略，以期為肺動脈高壓的創新藥物研發提供有益參考。
關鍵詞：肺動脈高壓 中藥 作用機制 創新藥物研發
肺動脈高壓（Pulmonary hypertension，PH）是以肺血管阻力進行性升高為特徵、高發病率、高死亡率的肺血管疾病或臨床綜合徵，被稱為 「心血管病中的癌症」 [1,2]。2018年毛細血管前PH新診斷標準為：平均肺動脈收縮壓（mean Pulmonary arterial pressure，mPAP）>20 mmHg、肺動脈楔壓＜15 mmHg且肺血管阻力>3 WU（Wood unit）[3]。全球約有1億PH患者[1]，5年生存率約為34%[4]，但我國特發性PH患者5年生存率僅為20.8%[5]，其發病的主要原因為肺血管收縮、肺血管重構（Pulmonary vascular remodeling，PVR）和原位血栓的形成[6]，主要與肺血管內皮功能受損、平滑肌細胞增殖、炎症和免疫失調、線粒體功能異常、代謝重編程等諸多因素相關[7,8]。PH發病機制的多維複雜性，為其臨床診斷和有效治療帶來巨大挑戰。目前的治療方式主要包括基礎治療、靶向藥物治療及單靶點藥物聯合治療[9-11]，儘管可明顯改善患者臨床症狀，但價格昂貴，藥物不良反應一直尚未解決，且不能阻抑病程進展，不能有效降低患者死亡率。因此，亟需具有潛在治療價值創新藥物的發現與開發，切實改善PH的臨床治療效果和病人群體生存質量。
中醫藥在慢性疾病的治療中具有多成分、多靶點協同作用的特點，因此從中藥中挖掘安全、高效、價廉的創新藥物治療PH，具有巨大潛在優勢及開發價值。PH的病名在中醫古籍中並無記載，但根據其胸悶、氣短、呼吸困難等主要臨床症狀[12]，歸屬為中醫 「胸痹」 「喘症」 「肺痹」 「肺脹」 「痰飲」 「水氣病」 範疇[13]。PH病位在肺、心、脈絡，發生根本在於肺、脾、腎、心臟虛損，主要病機為本虛標實，虛實夾雜，其中本虛為肺氣虛，標實為痰濁、瘀血、水飲互結[14]，常以溫陽、益氣、活血、利水、祛痰為治法[12]。目前處於臨床及實驗室研究階段的防治PH的中藥及複方有50多種，通過擴血管、保護內皮功能、抗炎、抗增殖、促凋亡、抗血栓、改善代謝重編等作用，降低肺動脈壓力（Pulmonary artery pressure，PAP）、緩解PVR、減輕右心室肥厚、改善心肺功能，同時治療PH的原發病或基礎病，提高患者的生存質量[15]。但目前防治PH中藥創新藥物較少，如何將臨床有效方劑和實驗室中藥有效成分轉化為創新藥物，也是當前亟待解決的問題。
本文旨在系統梳理近30年中藥防治PH研究進展，全面總結防治PH中藥及複方的有效成分、有效部位及藥理作用機制，明確防治PH中藥所處的研究階段，分析目前中藥創新藥物研發麵臨的困難與挑戰，尤其在新藥發現、製劑、安全性評價等方面存在的瓶頸，闡明相應研究策略，以期為PH創新藥物研發提供有益參考。
1 防治肺動脈高壓中藥研究現狀
1.1 防治肺動脈高壓的單味中藥
根據溫陽、益氣、活血、利水、祛痰等治法，目前防治PH的中藥主要包括溫陽類中藥淫羊藿，可改善氧化應激狀態，調控血管活性物質[16]；益氣類中藥紅景天、黃芪、薤白，有正性肌力作用，改善心肺功能等[12]；活血類中藥川芎、丹參、薑黃、三七、當歸、赤芍、紅花、穩心草、銀杏葉等，可改善內皮功能、擴張肺血管、抗血栓、抗炎、抑制PVR、緩解右心衰竭等[6]；利水（除濕、燥濕）類中藥防己、獨活、虎杖、雷公藤、苦參，可恢復心肺功能，抗炎，抗氧化應激損傷等[17]；祛痰類中藥前胡、牛蒡子、萊菔子，可擴張肺血管，抗炎，調控離子通道開放等[18]（圖1）。PH中醫病機以血瘀痰凝痹阻脈絡多見，重在益氣活血通絡，因此補氣活血化瘀中藥占比較大。
1.2 防治肺動脈高壓的中藥有效成分及有效部位
根據中藥化學成分分類，目前防治PH中藥的27個有效成分及有效部位主要歸為苷類（紅景天苷、芍藥苷）、皂苷類（黃芪甲苷、三七皂苷）、生物鹼（川芎嗪、粉防己鹼、苦豆鹼、苦參鹼、睡茄鹼）、黃酮類（紅花黃色素、葛根素、燈盞花素、槲皮素、黃芩苷、淫羊藿苷、穩心草總黃酮）、酚酸類（薑黃素、阿魏酸）、芪類（白藜蘆醇、虎杖苷）、香豆素類（蛇床子素、白花前胡甲素）、醌類（丹參酮ⅡA）、木脂素類（芝麻素）、揮髮油（艾葉油）、萜類化合物（雷公藤甲素、冬凌草甲素），其中生物鹼類和黃酮類化合物占比較大（表1）。其藥理作用機制主要歸納為：①擴張肺血管，增加硫化氫（Hydrogen sulfide，H2S）、一氧化氮（Nitric oxide，NO），降 低 內 皮 素-1（Endothelin-1，ET-1）、血 栓 素A2（Thromboxane A2，TXA2）、血管緊張素Ⅱ（Angiotensin II，Ang-Ⅱ）水平等；②保護血管內皮功能；③抑制平滑肌細胞（Pulmonary artery smooth muscle cells，PASMCs）增殖，促進PASMCs凋亡，抑制血管重構，緩解右心室重構；④下調轉化生長因子（Transforming growth factor，TGF）、血管內皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、血 小 板 生 長 因 子（Plateletderived growth factor，PDGF）等表達；⑤抑制炎症因子、單核細胞趨化因子（Monocyte chemoattractant protein，MCP）、腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factor，TNF）、肥大細胞脫顆粒、磷脂酶A2（Phospholipase A2，PLA2）等表達；⑥保護線粒體功能，調控代謝；⑦調節鉀離子、鈣離子通道；⑧抗氧化應激損傷。
採用現代加工方法將中藥有效成分和有效部位製成注射劑，是傳統中藥劑型的突破，適用於中醫急症的治療[19]。除葛根素注射液和黃芪注射液外，赤芍注射液、血塞通注射液、川芎嗪注射液、紅花注射液、當歸注射液等多源於活血化瘀類中藥，符合中醫 「急則治其標」 的治則，適用於PH的急性加重期或伴有血栓形成的治療（表1）。
表1 防治PH中藥有效成分及有效部位的作用機制
續表
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1.3 防治肺動脈高壓的中藥複方
中藥複方因其具有多成分協同作用、多靶點發揮療效、多途徑整合調節疾病的特點，體現方劑配伍的深刻內涵，臨床應用經久不衰[17]。目前防治PH的複方多為經典名方或者基於經典名方化裁的複方製劑（如複方薤白膠囊），其降低mPAP作用持久、緩和、穩定，既能有效減輕患者的臨床症狀，又能夠通過多途徑改善心肺功能和血流動力學，增強耐缺氧能力[17,18]。因此，臨床療效確切、具有人用歷史經驗的經典名方將成為PH創新藥物研發的趨勢（表2）。
表2 防治PH中藥複方的作用機制
2 防治肺動脈高壓創新藥物研發的瓶頸及策略
中藥創新藥物包括有效成分和有效部位及其組成的複方製劑。創新藥物研發分為新藥發現、成藥性評價、新藥開發三個階段，其中新藥發現有5種途徑：基於中藥有效成分、中藥有效部位、經典名方、臨床有效方劑、名優中成藥的創新藥物發現。成藥安全性評價主要包括急毒、長毒、特殊毒等。中藥新藥開發不同於天然產物研發，應以中醫理論為基礎，以臨床需求為核心，以新藥發現為關鍵[117-120]。自1985年以來已經有7200多中藥新藥獲准上市[121]，但在中藥新藥發現、質量評價、提取、純化和製劑工藝、複方藥效物質基礎的辨識、配伍規律的詮釋、作用機制的闡明等方面仍面臨瓶頸。目前防治PH中藥研究多處於動物實驗階段，如蛇床子素[122-124]、複方薤白膠囊等；很少有進入臨床研究階段，如淫羊藿[125]，仍亟需防治PH新藥。中藥材質量標準化是中藥現代化最大的瓶頸。由於中藥化學成分複雜，生產工藝不穩定、質量控制不嚴格、藥物穩定性差，過分強調成分富集，導致不良反應事件頻發[126-128]。單一指標性成分作為中藥質量控制方法不能有效反映中藥質量的整體性，不能與臨床的安全性和有效性相關聯。中藥成分的多元複雜再經加工炮製、體內代謝後的系列變化，使藥效物質基礎的闡明更加困難。儘管已有 「霰彈理論、血清藥物化學、譜效結合、中藥藥效組分理論」 的提出，但複方整體藥效物質基礎仍不能精準表徵，複方作用機理的闡明多停留於表型層面，有待深入探討。
針對上述問題，系統生物學理論倡導的系統性與中醫的整體觀深度契合，適於中藥創新藥物的研究。應用基因組學、轉錄組學、蛋白質組學、代謝組學技術方法，將中醫藥原創思想與現代科學技術相結合，從系統生物學的角度，研究現代複雜性疾病發生、發展和轉歸的規律，明確疾病治療靶點；建立以PH治療靶點為導向的新藥發現策略；採用質量標誌物策略控制中藥及複方的質量標準；採用方證代謝組學策略，明確中藥複方的藥效物質基礎；應用功能代謝組學策略，闡明創新藥物的作用機制，實現對中藥複方的系統認識；建立從藥材源頭到飲片、中間體、製劑全鏈條的質量控制，開發以臨床需求為導向的提取、純化和製劑工藝，破解中藥製劑瓶頸問題；研製工藝先進、藥效物質明確、作用機制明晰、安全有效、質量穩定可控[129-134]的治療PH的創新中藥，推動中醫藥的國際化進程，為人類健康提供中國方案。
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Research Status of Traditional Chinese Medicine in Pulmonary Hypertension Treatment and Discovery of Innovative Drug
Niu Zheng,Zhang Xuanyu,Fu Min,Yao Li
(School of Pharmacy,Harbin Medical University,Harbin 150081,China)
Abstract: Pulmonary hypertension(PH)is a malignant pulmonary vascular disease,coupled with complex biological processes and multiple molecular mechanisms.The combined application of target drugs could effectively improve the clinical symptoms,whereas could not inhibit the development of the disease as well as solve the side effects of the drug with high cost.Multiple components of traditional Chinese medicine simultaneously hit multiple targets to treat PH through systemic modulation,which provides a good application prospect for PH treatment.This review comprehensively and systematically summarized the research on traditional Chinese medicine in therapy for PH in the past 30 years and analyzed the bottleneck and strategy of innovative drug development,which provide a basis for the development of innovative drugs in pulmonary hypertension treatment.
Keywords: Pulmonary hypertension,Traditional Chinese medicine,Therapeutic mechanisms,Innovative drug
doi:10.11842/wst.20200818006
中圖分類號:R259
文獻標識碼:A
收稿日期：2020-08-18
修回日期：2021-02-16
＊ 國家自然科學基金委員會青年科學基金項目（81302764）：蛇床子素對肺動脈高壓的網絡調控作用與機制研究，負責人：姚麗。
＊＊姚麗，碩士研究生導師，教授，主要研究方向：肺動脈高壓代謝組學及組分中藥研究。
（責任編輯：馬麗安，責任譯審：周阿劍）