慢性B型肝炎（慢B肝）的功能性治癒（臨床治癒）是當前臨床慢B肝治療的熱點和難點。在近日舉行的「中華醫學會第十七次全國感染病學術會議暨第三屆國際感染病高峰論壇」上，華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院寧琴教授在英文專場，帶來了「Functional Cure of HBV Infection—the Journey of OCEAN Study」的精彩報告。寧教授在報告中分享了她和研究團隊在慢B肝功能性治癒「海洋計劃」（OCEAN study）的十六年研究旅程中所取得的重要研究成果，並為未來的慢B肝功能性治癒研究指引方向。
寧琴教授從6個「W」向大家介紹慢B肝功能性治癒的「海洋計劃」，包括：什麼是OCEAN（What is OCEAN），何時開始（When It started）、因何而起（Why It initiated）、旨在探索什麼（What It explored）、已取得什麼成果（What It accomplished）、對未來有何啟示（What It implies）。
What is OCEAN
01
「海洋計劃」是由寧琴教授領導的、首個探索慢B肝功能性治癒策略的研究項目，它由一系列旨在尋找能夠改善HBsAg清除率的慢B肝序貫或聯合治療研究組成。「海洋計劃」包括一系列重要的隨機對照臨床研究（RCT），例如大家耳熟能詳的OSST、COST、Endeavor、Anchor研究，以及其他即將開展的研究。目前「海洋計劃」的長期隨訪患者已超過1600例，未來還將開展其他臨床研究以及基於相關樣本進行的轉化研究，持續為慢B肝功能性治癒策略提供「中國方案」。
When it started/ Why it initiated/ What it explored？
02
「海洋計劃」始於2006年開展的國內多中心隨機試驗OSST研究（Q Ning, et al.J Hepatol,2014），恩替卡韋（ETV）達到病毒學抑制後序貫免疫調節劑PEG IFNα-2a可獲得8.5%的HBsAg清除率（48周，下同）；Endeavor研究（D Wu, et al.J Hepatol,2015）中，ETV序貫免疫調節包括干擾素、IL-2、疫苗聯合治療則獲得9.4%的HBsAg清除率；2019年在AASLD大會報導的Anchor研究中，在核苷經治代表性慢B肝人群中聯合免疫調節劑PEG IFNα-2b，HBsAg清除率進一步提高至26%，並有超過20%的患者獲得HBsAb。
寧琴教授指出，儘管慢B肝的功能性治癒率有所提高，但還有很大的提升空間，需要進一步優化治療方案，篩選適合這些治療方案的人群，並對治療期間的不良事件進行規範監測隨訪。
What it accomplished
01
隨著OSST研究開啟「海洋計劃」之旅，寧琴教授對慢B肝功能性治癒策略的優化進行了持續的研究探索：她和研究團隊發表在J Hepatol雜誌上的文章（D Wu, et al.J Hepatol,2015）提出，深度抑制HBV並序貫免疫調節劑（雞尾酒療法）可能是慢B肝功能性治癒的未來；隨著臨床研究證據的積累，寧琴教授進一步牽頭起草了全球首個《慢性B型肝炎功能性治癒專家共識》（Q Ning,et al.J Viral Hepatitis 2019），為臨床提供清晰的診治路徑。
基於這些臨床隊列，寧琴教授團隊開展了一系列與免疫調節療效相關的機制研究，為慢B肝功能性治癒奠定基礎：（1）發現治療第12周時的NKG2C（+）NK細胞比例和TLR2（+）單核細胞比例升高與療效相關（Yan Weiming, et al.Antivir Ther,2015）；第12-24周的Treg下降與治療反應相關，是機體早期免疫修復的重要指標。（2）干擾素誘導的CD56bright NK細胞有利於病毒清除和HBsAg轉陰，實現免疫學修復（Shi Aichao, et al.J Viral Hepat,2018）。（3）干擾素誘導的NK細胞可抑制Treg，從而恢復HBV特異性免疫反應（Yan Weiming,et al.J Infect Dis,2021）。（4）干擾素誘導的巨噬細胞外泌體可通過miR-574-5p介導而提高病毒清除（Wu Wenyu,et al. Infect Dis,2021）。（5）基線HBeAg陽性和HBcrAg高水平的患者可能更容易發生病毒學突破（ Huang Da, et al.Antiviral Res,2022）。（6）通過crAb模型預測慢B肝功能性治癒的持續應答 （Huang Da et al, J Hepatology 2022）。
What it implies
04
寧琴教授指出，自「海洋計劃」啟動以來，OSST研究、COST研究、Endeavor研究和Anchor研究等RCT以及相關的隊列基礎研究，為慢B肝功能性治癒的策略優化提供了豐富的循證醫學證據；與此同時，也為New Switch研究、Pyramid研究、Pegon研究和SWAP研究等其他慢B肝功能性治癒的臨床研究提供可借鑑的參考經驗。基於「海洋計劃」系列研究及其他慢B肝功能性治癒研究，目前已經發布了全球首個《慢性B型肝炎功能性治癒專家共識》，為慢B肝的功能性治癒策略提供了清晰的臨床路徑；而且這些研究為中國和APASL、EASL等國內外慢B肝防治指南的修改提供了重要科學依據。展望未來，從干擾素到TLR激動劑，到治療性疫苗，再到工程化T細胞、免疫檢查點抑制劑（ICIs），這些免疫調節劑的相關臨床研究會越來越豐富，助力更多慢B肝患者實現臨床治癒。
致謝 中國治癒肝炎合作團隊對「海洋計劃」的支持和努力
來源：《國際肝病》編輯部