賈繼東教授:盤點肝纖維化發生機制及潛在治療靶點

臨牀肝膽病雜誌 發佈 2022-09-16T23:43:31.127404+00:00

編者按:肝纖維化是多種慢性肝病向肝硬化發展的共同病理學過程,主要表現為肝組織損傷和修復異常、肝星狀細胞增殖活化、細胞外基質累積等。

編者按:肝纖維化是多種慢性肝病向肝硬化發展的共同病理學過程,主要表現為肝組織損傷和修復異常、肝星狀細胞增殖活化、細胞外基質累積等。目前肝纖維化的具體發病機制尚不明確,也缺乏有效的治療藥物。


8月27日,中華醫學會肝病學分會第十一次全國肝纖維化、肝硬化及門脈高壓學術會議線上如期召開。會上,首都醫科大學附屬北京友誼醫院賈繼東教授進行了「肝纖維化發生機制及潛在治療靶點」的主旨報告,為該疾病的深入研究及相關新藥研發提供了重要參考。《國際肝病》特此報導,報告內容精粹整理如下。


眾所周知,肝纖維化是機體對各種原因所致慢性肝損傷的一種修復反應,可導致膠原等細胞外基質(ECM)大量沉積[1-2]。在疾病進展過程中,慢性炎症可能誘發肝細胞基因組或表觀遺傳改變,導致正常肝臟逐步從肝纖維化、肝硬化向肝癌發展[3]


不同病因所致肝纖維化的組織學特徵有所不同[2],肝纖維化的發生機制也較為複雜,其中涉及到肝星狀細胞激活、巨噬細胞的作用、肝竇內皮細胞的作用、炎性小體與焦亡以及間充質幹細胞的作用等。賈繼東教授在報告中簡要介紹了各個環節的作用機制。


圖1.肝纖維化和肝硬化時細胞外基質的動態變化

(引自講者幻燈)



肝星狀細胞激活


肝星狀細胞激活在肝纖維化發病機制中占有重要地位。正常情況下肝星狀細胞處於靜止狀態,但當受到持續性肝損傷時,肝星狀細胞被激活,轉變為肌成纖維細胞,分泌ECM參與肝纖維化的形成和肝內結構的重建,由膠原纖維和其他ECM蛋白形成的纖維狀支架逐漸取代正常的肝實質,導致正常器官功能的喪失[4]。另一方面免疫細胞募集也進一步加重了肝臟的纖維炎症反應。因此,肝星狀細胞的激活對於肝纖維化的進展至關重要


圖2.各種慢性肝損傷導致肝纖維化的過程

(引自講者幻燈)


圖3.計算機模擬肝纖維化動態發展過程[5]

(引自講者幻燈)



巨噬細胞的雙重作用


肝臟巨噬細胞是一類具有異質性的免疫細胞群,主要包含肝臟固有巨噬細胞(Kupffer細胞)和單核細胞來源的巨噬細胞。Kupffer細胞可極化為 M1 或 M2 表型,前者可促進肝臟炎性反應,而後者則可抑制炎性反應並加快組織修復。


肝臟巨噬細胞在肝纖維化進展和消退方面發揮著雙重作用[6-7]。在肝纖維化起始和進展階段,巨噬細胞被活化並上調轉化生長因子-β(TGF-β)、炎性因子及趨化因子的表達,從而激活肝星狀細胞,促進了肝臟的炎性反應和纖維化。然而,在各種外源性刺激下,肝臟巨噬細胞也可通過降解ECM和釋放抗炎因子抑制肝臟炎性反應和纖維化的進展。


圖4.肝臟炎症及纖維化過程中巨噬細胞的極化及表型

(引自講者幻燈)


圖5 M2巨噬細胞極化與肝星狀細胞的激活[8]

(引自講者幻燈)


巨噬細胞浸潤與非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)疾病進展密切相關,肝臟的炎症和纖維化依賴於促炎性M1和抗炎性M2這兩種巨噬細胞亞群之間的平衡調節。有研究通過高通量RNA測序以及GEO資料庫中相關數據集的聯合分析,鎖定了miRNA-4715-3p/Gasdermin D(GSDMD)軸調節巨噬細胞免疫反應的作用,提示巨噬細胞相關miRNA-4715-3p/Gasdermin D(GSDMD)軸可能參與NAFLD的纖維化進展[9]


圖6.巨噬細胞相關的miRNA-4715-3p/Gasdermin D軸與NAFLD纖維化進展[9]

(引自講者幻燈)



肝竇內皮細胞的作用


肝臟血管以肝小葉為單位存在三種位置微血管,血液從匯管區血管經肝血竇流向中央靜脈。大量證據表明,肝纖維化和肝硬化患者樣本肝臟血管結構發生重大改變,與肝纖維化進展密切相關。當肝纖維化發生時,肝血竇毛細血管化並進一步促進肝纖維化進程。


最近南方醫科大學周偉傑團隊最新研究報導了CCl4誘導及NASH誘導的肝纖維化進程中三種不同位置肝臟微血管的不同變化規律:門脈匯管區血管數量減少,肝血竇毛細血管化增多,中央靜脈區血管數量增多;三種微血管的功能也不同:門脈匯管區血管增多抑制肝纖維化,肝血竇毛細血管化增加促進肝纖維化,中央靜脈區血管數量增多促進肝纖維化。同時研究人員發現LECT2/Tie1信號阻斷劑AAV9-LECT2-shRNA與VEGF/VEGFR信號阻斷劑貝伐珠單抗聯合使用有較好的肝纖維化治療效果[10]


圖7.AAV9-LECT2-shRNA 聯合貝伐珠單抗能顯著減輕肝纖維化

(引自講者幻燈)


圖8.貝伐珠單抗阻斷VEGFR聯合miRNA阻斷LECT2 可預防肝纖維化

(引自講者幻燈)



炎性小體及焦亡的作用


在肝臟疾病中可觀察到肝細胞、巨噬細胞、肝星狀細胞死亡,以及不同細胞死亡形式,包括壞死、自噬、凋亡、鐵死亡、焦亡等。其中細胞焦亡是一種最近發現的細胞程序性死亡方式,由炎性小體引發,表現為細胞不斷脹大直至細胞膜破裂,導致細胞內容物的釋放進而激活強烈的炎症反應。


炎性小體是一種多蛋白信號轉導複合物,當檢測到宿主來源或病原體來源的危險信號時,炎症小體就會在細胞質開始組裝,促進細胞因子的釋放、細胞的焦亡型死亡以及炎症。有研究表明,肝臟內的肝細胞、肝星狀細胞和肝臟巨噬細胞均可發生細胞焦亡,釋放大量的促炎症細胞因子,促進肝臟炎症和肝星狀細胞活化,進而促進肝纖維化的發生、發展。其中肝星狀細胞和巨噬細胞中NLRP3炎性小體激活,可促進白細胞介素-1β/白細胞介素-18或炎性體顆粒釋放,在肝纖維化中的所有肝細胞類型之間發揮作用。


圖9.炎性小體激活焦亡導致肝纖維化示意圖[11]

(引自講者幻燈)


圖10.肝細胞焦亡釋放的炎性小體激活HSC從而導致纖維化[12]

(引自講者幻燈)



間充質幹細胞的作用


肝臟前體細胞是纖維化逆轉的關鍵細胞,研究顯示[13-14]高表達HNF4a前體細胞,可促進組織重建、纖維化逆轉。在肝病的治療中,幹細胞移植作為一種能夠有效改善肝臟再生的治療方法,引起廣泛關注。用於治療肝纖維化或肝硬化的細胞來源多種多樣,最廣泛使用的是間充質幹細胞 (MSCs)。


MSCs是一類具有持續自我更新、增殖、多向分化和免疫調節活性的成體幹細胞。研究顯示,MSC可促進miRNA-148a-5p對Notch通路的抑制,從而可保護肝細胞、減輕纖維化。MSC可通過肝源性分化、與肝細胞融合、旁分泌效應和免疫調節,直接或間接消除細胞外基質的沉積,有助於瘢痕組織的降解和促進肌成纖維細胞凋亡,成為治療肝纖維化最具潛力的種子細胞


圖11.可潛在用於治療肝纖維化/肝硬化的各種幹細胞[15]

(引自講者幻燈)


圖12.MSC-介導的免疫調節作用對纖維化的影響[16]

(引自講者幻燈)



小 結

肝纖維化的形成機制十分複雜,各種細胞、趨化因子、分子信號等相互作用,形成一個龐大的互相影響、互相反饋的網絡。僅著眼於單一的環節或靶點抗肝纖維化恐難收效,這可能是至今仍未開發出基於某一基因或蛋白質功能的治療肝纖維化的化學藥物和生物藥物的原因之一。基礎研究的不斷深入,必將助力抗肝纖維化藥物最終進入臨床研究甚至成為臨床常規治療措施。


參考文獻:(上下滑動查看更多)

1.Karsdal MA, et al. Hepatology. 2020;71:346-351.

2.Villesen IF, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2020;52:85-97.

3.Dhanasekaran R, et al. Gastroenterology. 2019;156:492-509.

4.Ferdek PE, et al. J Physiol. 2022;600:2579-2612.

5.Yoshizawa M, et al. Sci Rep. 2022;12:14112.

6.Binatti E, et al. Int J Mol Sci. 2022;23:6649.

7.Kazankov K, et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16:145-159.

8.Cao Y, et al. Cell Mol Life Sci. 2022;79:303.

9.Chen S, et al. Bioengineered. 2022;1:11740-51.

10.Du W, et al. Front Immunol. 2022;13:936196.

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13.Gaul S, et al. J Hepatol. 2021;74:156-67.

14.Wang P, et al. J Hepatol. 2010;53:863-71.

15.Wang P, et al. Stem Cell Res Ther. 2017;8:183.

16.Liu P, et al. Stem Cell Res Ther. 2022;13:356.



來源:《國際肝病》編輯部

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2021-06-25T09:07:00.773358+00:00

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