Science丨睪丸激素分泌系統調控因子新發現

中國性學會 發佈 2022-09-29T17:09:57.495090+00:00

為了鑑定和探明雄性睪丸激素分泌激素系統運作的具體分子機制,近日,日本大阪大學Masahito Ikawa研究組與美國貝勒醫學院Martin M. Matzuk研究組合作在Science發文題為NELL2-mediated lumicrine signaling through OVCH2 is required for male fertility,鑑定出睪丸生殖細胞分泌的表皮生長因子類似蛋白NELL2通過調節睪丸激素分泌信號從而在雄性生育能力中發揮關鍵的調節作用。

男性體內的睪丸激素分泌系統是由上游睪丸來源的分泌因子進入男性生殖道從而調節下游精子成熟所需要的附睪信號途徑。性激素,尤其是雄激素在男性生殖道發育以及功能中發揮著非常關鍵的作用。但是到現在為止,還沒有睪丸激素分泌系統相關的因子被鑑定出來。

為了鑑定和探明雄性睪丸激素分泌激素系統運作的具體分子機制,近日,日本大阪大學Masahito Ikawa研究組與美國貝勒醫學院Martin M. Matzuk研究組合作在Science發文題為NELL2-mediated lumicrine signaling through OVCH2 is required for male fertility,鑑定出睪丸生殖細胞分泌的表皮生長因子類似蛋白NELL2(Neural epidermal growth factor-like-like 2)通過調節睪丸激素分泌信號從而在雄性生育能力中發揮關鍵的調節作用。

孤兒受體酪氨酸激酶ROS1(c-ros oncogene 1)特異性的表達在附睪初節(Initial segment,IS)的位置,對出生後初節中細胞的分化非常關鍵【1】。但是目前為止無論是調節附睪初節分化的相關因子還是分化後初節中精子成熟過程的調節因子都未見詳細的研究和鑑定。為了鑑定附睪孤兒受體ROS1的配體,作者們篩選了在精子發生過程中上調的睪丸分泌蛋白。通過微陣列數據同時根據設定的分類標準,作者們共鑑定得到了9個備選目標基因。通過基因敲除後,發現其中的7個備選基因的表型與Ros1敲除的小鼠並不一致。剩下兩個備選因子中,其中的一個是蛋白酶不太可能是ROS1的配體發揮作用。最終,作者們將目光集中在了睪丸生殖細胞分泌的表皮生長因子類似蛋白NELL2之上。

作者們發現,NELL2能夠在體外與ROS1特異性的發生相互作用,但是其他帶有表皮生長因子類似結構域的蛋白比如軟骨寡聚基質蛋白COMP並不能與ROS1發生特異性相互作用。而且,在野生型的小鼠中,Nell2特異性表達在睪丸和腦部而非附睪之中。而在生殖細胞缺陷型W/W v小鼠中,Nell2仍然能表達在腦部,但是睪丸初節不能進行正常分化。同時作者們發現,在Nell2敲除小鼠中回補特異性表達在睪丸生殖細胞中的NELL2蛋白後,能夠完全挽救雄性不育的表型。因此,作者們排除了NELL2通過表達在腦部調控生殖能力的可能性,並確認NELL2是一個睪丸激素分泌系統的調節因子。

那麼,造成Nell2敲除小鼠不育的具體機制是什麼呢?作者們發現在Nell2 敲除小鼠的睪丸中,精子發生過程似乎沒有受到什麼明顯的影響。但是在Nell2 敲除小鼠中,睪丸初節幾乎不能進行分化。這與Ros1敲除小鼠的表型是非常相似的。伴隨著初節分化,ERK1/2(Extracellular signal–regulated kinase 1/2)會逐漸上調,其磷酸化狀態依賴於睪丸激素分泌系統相關因子【2】。在Ros1突變體附睪中,ERK1/2信號是下調的,在Nell2 敲除小鼠也是這樣。這說明Ros1敲除小鼠和Nell2 敲除小鼠破壞初節分化的機制可能是類似的。

進一步地,作者們希望揭開初節分化受損與雄性不育之間的具體關係。利用先前報導的能夠追蹤精子射精進入雌性生殖道後的轉基因小鼠【3,4】,作者們發現Nell2 敲除小鼠的精子會停留在子宮中而不會進入輸卵管內。這些結果說明,Nell2 敲除小鼠的精子在通過子宮卵巢連接處的能力出現了缺陷,這也與Ros1敲除小鼠的表型是一致的。另外,Nell2 敲除小鼠的精子結合卵母細胞外基質也就是透明帶的能力缺失。作者們還發現,精子表面跨膜蛋白ADAM3在正常情況下精子運動過程中會被未知的機制切割成為較短版本的成熟蛋白,但是在Nell2 敲除小鼠中,ADAM3的切割過程不能正常發生。因此,這給了作者們一個線索,可能是某個關鍵性的蛋白酶在Nell2 敲除小鼠精子中ADAM3切割過程出現了一些問題。

通過RNA-seq對可能涉及的蛋白酶基因進行篩選後,作者們鑑定得到了兩個表達量降低的蛋白酶,其中OVCH2 (Ovochymase 2)敲除後表現出部分Nell2 敲除小鼠的表型同時該蛋白酶也在體外表現出了對ADAM3的切割活性。而且,OVCH2特異性的表達在附睪初節接近睪丸的位置。這些結果都說明,附睪特異性分泌的蛋白酶OVCH2對於精子中ADAM3的正常切割以及隨後的精子生殖能力都是必須的。

總的來說,Masahito Ikawa與 Martin M. Matzuk研究組合作的這篇文章鑑定得到了睪丸激素信號系統中的關鍵調控因子NELL2,發現NELL2參與ROS1信號通路調節附睪初節的成熟,隨後分泌的OVCH2促進ADAM3的正常切割確保精子生殖能力(圖1)。該工作鑑定得到了雄性睪丸-附睪-精子的分子信號調節軸NELL2-ROS1-OVCH2-ADAM3,為更進一步的揭開激素分泌調節系統提供了良好的範例。

圖1 雄性睪丸-附睪-精子的信號調節軸NELL2-ROS1-OVCH2-ADAM3功能模式圖

原文連結:https://science.sciencemag.org/content/368/6495/1132

製版人:老翅膀

參考文獻

1. Sonnenberg-Riethmacher, E., Walter, B., Riethmacher, D., Gödecke, S. & Birchmeier, C. The c-ros tyrosine kinase receptor controls regionalization and differentiation of epithelial cells in the epididymis.Genes & development 10, 1184-1193, doi:10.1101/gad.10.10.1184 (1996).

2. Jun, H. J. et al. ROS1 signaling regulates epithelial differentiation in the epididymis. Endocrinology155, 3661-3673, doi:10.1210/en.2014-1341 (2014).

3. Hasuwa, H. et al. Transgenic mouse sperm that have green acrosome and red mitochondria allow visualization of sperm and their acrosome reaction in vivo. Experimental animals 59, 105-107, doi:10.1538/expanim.59.105 (2010).

4. Nakanishi, T. et al. Real-time observation of acrosomal dispersal from mouse sperm using GFP as a marker protein. FEBS letters 449, 277-283, doi:10.1016/s0014-5793(99)00433-0 (1999).

關鍵字:

救命⋯直男怎麼那麼難追(怒)

2021-11-15T07:42:04.715762+00:00

都說女追男隔層紗,但這先生根本銅牆鐵壁

認識了快十年

相處早就跟哥們沒兩樣

說真的…他也沒特別帥

甚至講話超直男,讓人翻白眼

誰知道一個moment

最後…心動的居然是我…

 

見面我花時間打扮

訊息也在丟球

一兩個月過去,他卻像個白X一樣…

還跟我說:「你也學學xxx(女神),人家天生就是香的」

害我哭了一個晚上

我在你眼裡就是個男的吧!

 

氣死我了!你喜歡香香的是不是!

我也不想噴什麼香水

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那晚,他說要一起吃宵夜

我立馬用惡魔全身洗香香

(欸意外的超好聞…有點像花香調的淡香水味,洗完味道很自然)

 

他來載我的時候

坐在他後座,他一路上都不講話

我還想說怎麼了???

後來他默默說

「以後洗完澡,就不要跟其他人約了」

「這樣很危險」

 

 

…這是什麼魔幻力量啊!!

素顏+洗香香,他居然就中了

接下來的故事很明顯吧ㄎㄎ

現在他超愛ㄙㄛˊ我、聞我…

像個小女人一樣,換我嫌他有夠黏🤣

 

 

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