曹魏景元四年（263），曹魏政權的實際掌權者司馬昭派遣鍾會、鄧艾、諸葛緒兵分三路進攻蜀漢。面對來勢洶洶的曹魏大軍，本就處於劣勢的蜀漢軍隊節節敗退，最終只能在姜維的率領下藉助地形優勢據守劍閣。然而，姜維牽制住了鍾會率領的主力部隊，鄧艾卻偷渡陰平，直接兵臨成都城下。
蜀漢後主劉禪投降後，鍾會先是收押了立下奇功的鄧艾，隨後準備起兵造反。眼看鐘會就要成功，監軍衛瓘卻搶先行動，不但順利平定叛亂，還緊接著殺害鄧艾，徹底平定了蜀漢。儘管戰績如此顯赫，衛瓘最終卻因為與賈南風對抗導致滿門遇害，所幸，他的兩個孫子逃過一劫，其中一個日後更是成為了「中國古代四大美男」之一。
曹魏黃初元年（220），衛瓘生於河東郡安邑縣，也就是今天的山西省運城市夏縣一帶。他的父親衛覬官至尚書，受封陽吉亭侯，可惜在其十歲時就去世了。儘管早早喪父，但出身官宦世家的衛瓘還是自幼就展現出了過人的德行與才能，《晉書》對此形容道：「性貞靜有名理，以明識清允稱。」
二十歲時，衛瓘出任尚書郎，後來又歷任通事郎、中書郎。難能可貴的是，儘管當時權臣當政，但衛瓘始終秉公辦事，因此在任十年間收穫了極佳的名聲。景元元年（260），權臣司馬昭擁立曹奐為帝，衛瓘則官拜侍中，隨後又因為正直的性格轉任廷尉，掌管詔獄。
同樣是因為忠實可靠的性格，司馬昭在派出大軍征討蜀漢時任命衛瓘為監軍，主要負責監督鍾會、鄧艾。接受蜀漢後主劉禪投降後，鄧艾做事獨斷專行，於是衛瓘與鍾會一同上書稱其確有反狀。收到曹奐下令押鄧艾入京受審的詔書後，鍾會派遣麾下只有千人的衛瓘前往成都收押鄧艾，打算借鄧艾之手除掉衛瓘，以坐實其謀反罪名。
衛瓘對鍾會的心思心知肚明，但又沒法違抗，於是他暗中通知鄧艾麾下諸將，表示自己是奉詔行事，並要求諸將立刻率軍前來集合。於是，清晨時分眾將都率部歸附衛瓘，成了光杆司令的鄧艾被輕鬆擒住。當時有鄧艾的親信將領打算率軍劫囚，但衛瓘裝作寫奏章為鄧艾申辯的樣子，成功勸說那些將領暫時停止行動。
次年正月，鍾會與姜維合謀造反，衛瓘也被脅迫一同舉事。為了平定叛亂，衛瓘趁如廁的機會通知右將軍胡烈的親信丘建，隨後消息很快通過胡烈的親兵傳遍軍中。第二天，衛瓘裝病出城，隨後緊急調兵遣將將鍾會、姜維殺害，緊接著他約束好各將領，終於徹底平定了騷亂。
此時衛瓘還沒有完全放心，他擔心鄧艾被押解到洛陽面見司馬昭後自己會被扣上與鍾會一起陷害鄧艾的罪名，於是派護軍田續追上鄧艾的囚車，並將其殺害。塵埃落定後，朝廷打算厚賞衛瓘，但衛瓘卻認為消滅蜀漢是眾將士的功勞，而鍾會、鄧艾都是自取滅亡，於是不願接受封賞。
咸熙二年（266），晉武帝司馬炎推翻曹魏建立西晉，衛瓘官拜征東將軍，受封菑陽公。此後數年，衛瓘先後出任征東大將軍、青州牧、征北大將軍、幽州刺史等要職，且每到一個地方都立下了切實的政績。咸寧四年（278），在外多年的衛瓘入朝出任尚書令，加侍中，四年後又升任司空，地位在朝中可謂顯赫無比。
衛瓘身居高位招致了國丈楊駿的嫉妒，後者詆毀衛瓘之子衛宣，信以為真的司馬炎便下詔剝奪了衛宣駙馬的身份。此事發生後，衛瓘感到十分慚愧，果然如同楊駿預料那般主動請求致仕，楊駿由此開始獨掌大權。永平元年（290），晉惠帝司馬衷繼位，次年楊駿被皇后賈南風、楚王司馬瑋等人聯手殺害，衛瓘則出山輔佐朝政，且被賜予了「劍履上殿，入朝不趨」的特權。
好景不長，賈南風認為性格剛直、德高望重的衛瓘會阻撓自己專權擅政，於是矯詔給衛瓘安上了一個謀反的罪名。緊接著，楚王司馬瑋派清河王司馬遐率軍包圍衛瓘的府邸，並將其連同子孫九人一同殺害。幸運的是，他的兩個孫子衛璪、衛玠當時恰好在醫者家中，於是得以逃過一劫。衛玠除了受到祖父影響成為了當時名士之外，還因為外貌出眾而著稱，被人列入「中國古代四大美男」之中。
綜上所述，衛瓘實際上只是西晉時期權力鬥爭的犧牲者之一，但他為人正直，且德高望重，當年更是一舉除掉了鍾會、鄧艾兩大名將。除了自己德才兼備、孫子風流倜儻外，衛瓘也是一位傑出的書法家，唐朝書法家張懷瓘在《書斷》中將其作品評價為「神品」，可見其的確是才華橫溢。如此人物卻草草退出歷史舞台，實在令人感慨。