醫藥生物行業專題:諾貝爾獎持續惠及人類福祉

認是 發佈 2022-10-10T21:52:45.369816+00:00

1895 年 11 月 27 日瑞典化學家、硝化甘油炸藥發明人阿爾弗雷德·貝恩哈德·諾 貝爾立下遺囑,將其大部分財產作為基金,用以表彰對人 類作出突出貢獻的人士,是為諾貝爾獎。

(報告出品方/作者:國聯證券,鄭薇、夏禹、趙雅韻)

1 諾貝爾獎概覽

自 18 世紀工業革命以來,科學技術的發展突飛猛進、日新月異。技術的變革和 科技的創新極大地推動了歷史前進步伐和人類社會文明進程。世界各國都相當重視研 究與試驗發展,重大科學問題的解決,並為此推出了各種保障和激勵政策。其中,諾 貝爾獎作為最具聲望和影響力的科學獎項之一,對激勵全球科學家們做出對人類社會 發展有重大貢獻的原始性創新或重要科學發現具有舉足輕重的作用。 1895 年 11 月 27 日瑞典化學家、硝化甘油炸藥發明人阿爾弗雷德·貝恩哈德·諾 貝爾(Alfred Bernhard Nobel)立下遺囑,將其大部分財產作為基金,用以表彰對人 類作出突出貢獻的人士,是為諾貝爾獎。諾貝爾獎最初分為物理、化學、生理或醫學、 文學、和平五個獎項,從 1901 年 12 月 10 日(諾貝爾逝世 5 周年)開始首次頒發, 1968 年瑞典銀行增設諾貝爾經濟科學紀念獎,每年由瑞典銀行提供與諾獎相同金額 的獎金,交由諾貝爾基金會統一使用,同時諾貝爾獎將不再增設任何獎項。


諾貝爾獎除因世界大戰中斷過幾年,延續至今已逾 120 年。諾獎獲獎者名單通 常於當年 10 月由評審委員會宣布,並於每年 12 月 10 日諾貝爾逝世周年日舉行正式 的頒獎典禮。1902 年起,諾貝爾獎都由瑞典國王親自頒發金質獎章、證書和獎金, 各項獎金最多可授予兩項成就/三位獲獎者,如果當年評委會評定無人得獎則該獎金 會留待明年的獲獎者。 作為諾貝爾獎的重要組成部分,生理學或醫學獎和部分化學獎均對在生命科學領 域做出重大貢獻的學者做出了表彰。截至 2022 年,共有 225 人獲頒諾貝爾生理學或 醫學獎,189 人(191 人次)獲頒諾貝爾化學獎。這些科學家的研究成果不僅具有理 論意義,也極大推動了生命科學和醫學的應用發展,值得後來者研讀與深思。

諾貝爾生理學或醫學獎: 1901~2022 年,諾貝爾生理學或醫學獎共計頒發了 113 次,其中 40 次由單人獨 享獎項,34 次兩人共享獎項,39 次三人共享獎項。另有 9 年獎位懸空(1915、1916、 1917、1918、1921、1925、1940、1941、1942)。 最年輕的諾貝爾生理學或醫學獎得主是加拿大外科醫生,發現胰島素並將其用於控制血糖的弗雷德里克·格蘭特·班廷爵士(Sir Frederick Grant Banting),他在 1923 年獲獎時年僅 32 歲。最年長的諾貝爾生理學或醫學獎得主則是美國生理學家,致癌 病毒的發現者弗朗西斯·佩頓·勞斯(Francis Peyton Rous),他在 1966 年獲獎時已 87 歲。

在 225 位諾貝爾生理學或醫學獎獲得者中,女性占 12 人,美國遺傳學家,基因 轉座現象的發現者芭芭拉·麥克林托克(Barbara McClintock)是該獎項迄今為止唯一 一位單獨獲獎的女科學家,而因使用青蒿素治療瘧疾在 2015 年獲獎的中國女藥學家 屠呦呦則代表了在中國本土進行的科學研究項目首次獲得諾貝爾獎。

諾貝爾生理學或醫學獎獲獎領域前十為遺傳學(40 人)、細胞生理學(33 人)、 生物化學(29 人)、神經生理學(25 人)、分子生物學(21 人)、代謝學(18 人)、 病毒學(17 人)、傳染病學(14 人)、內分泌學(12 人)及細菌學(10 人)。


二戰之前,諾獎得主主要來自西歐國家,如德國、英國、法國,二戰後隨著世界 經濟、政治、軍事格局的改變,美國逐漸成為諾獎賽場的最大參與者。截至 2022 年, 獲獎國家前 5 名依次為美國(104 人)、英國(31 人)、德國(17 人)、法國(11 人)、瑞典(9 人)。

諾貝爾化學獎: 作為諾獎設立者阿爾弗雷德•諾貝爾各種發明創造以及工業技藝的奠基石,化學 領域對於他自身成就的重要性不言而喻,同時也是他遺囑中排位第二的設獎領域。自 1901~2022 年,諾貝爾化學獎共計頒發了 114 次,其中 63 次由單人獨享獎項,25 次兩人共享獎項,26 次三人共享獎項。另有 8 年獎位懸空(1916、1917、1919、 1924、1933、1940、1941、1942)。 最年輕的諾貝爾化學獎得主是法國物理學家弗雷德里克·約里奧-居里(Frédéric Joliot-Curie),表彰其對新放射性元素合成的貢獻,他在 1935 年獲獎時年僅 35 歲。 最年長的諾貝爾化學獎得主則是美國固體物理學家,鋰離子充電電池產業的重要學者 約翰·班尼斯特·古迪納夫(John Bannister Goodenough),他在 2019 年獲獎時已97 歲,他同時也是所有諾獎獲得者中最年長的一位。

在 189 位諾貝爾化學獎獲得者中,女性占 8 位,法國物理化學家,鐳和釙元素 的發現者居里夫人(Marie Curie)及英國生物化學家,利用 X 射線晶體學技術確定 生物大分子三維結構的多蘿西·霍奇金(Dorothy Mary Hodgkin)是該獎項迄今為止 兩位單獨獲獎的女科學家。

自諾貝爾化學獎設立以來,物理、生物、生物物理、生物化學等領域的研究成果 都曾獲得化學獎,諾貝爾化學獎也被戲稱為「諾貝爾理綜獎」。我們對歷年諾獎進行了 分析統計,發現與物理化學直接相關的諾貝爾化學獎項有 12 個,與生物化學相關的 則多達 21 個,與化學工業相關的 5 個,與功能材料相關的 5 個。可以看出,化學學 科與其他研究領域之間有著大量交叉創新的空間,特別是進入 21 世紀以來,諾貝爾 化學獎的「生物化」趨勢愈發明顯,在 23 次諾貝爾化學獎中有 13 次獎項的主要貢獻與 生物學領域有關。


2 諾貝爾生理醫學獎解讀及真實世界的創新轉化

2.1 基因測序:解密人類起源真相

今年的諾貝爾生理學或醫學獎揭曉,花落瑞典遺傳學與人類進化學家斯萬特•帕 博(Svante Pääbo),以表彰其在人類祖先及已滅絕人類種族基因組學研究領域的先 驅性工作。過往他所獲得的矚目成果包括:首次發現了一種此前未知的已滅絕古人類 人種丹尼索瓦人(Denisovans),他們在歷史長河中與現代人類(智人)以及尼安德特 人共存了上萬年時間,這個突破性的發現對人類進化學有著深遠影響。

另外,帕博和他的同事在人類基因組測序完成後的十年內利用現代遺傳學技術對 兩支已滅絕的人類分支尼安德特人和丹尼索瓦人基因組進行了測序,發現現代人類 與這兩支人種都有相當程度的血緣關係,這種關係的深淺呈地域性差異,從人類進化 的角度揭示了一些現代生理學問題的答案,例如不同人群對疾病易感性以及對不同 生境適應程度的差異化原因。

起源:從人類進化史和基因獨特性衍生而來的思考

現代人類走出非洲向世界各個角落擴散演化的歷史以及發展出複雜文化,藝術和 科技的極大創造力是證明人類獨特性的兩大基石。現代人類大多數基因都是智人獨有 的,但也有相當一部分與尼安德特人以及其他早期人種重疊。理解人類基因組的差異 性對理解為什麼人之所以為人至關重要。


發展:古人類基因組學的難點和突破

幾乎所有從古代生物遺體中提取的 DNA 分子都降解成了細小片段,高溫,土壤 酸性以及其它環境因素都會對這些脆弱分子產生不利影響。再者,微生物,甚至研究 人員處理化石的過程都會摻雜進他們自身的 DNA 分子,導致最終得到的遺傳信息難 以判斷其來源,這一切都使得古生物遺傳學的研究迷霧重重,相當困難。

在帕博的重大發現之前,大多數古人類及人類進化的知識來源於對散布於世界各 地古生物遺留的分析,但是很多疑問並不能僅僅通過對遺體的簡單分析得到解答。借 助現代測序技術以及先進的計算機數據分析能力,帕博和他的國際團隊通過多年的不 懈努力,開發出了從提取,複製,解讀破碎 DNA 分子到還原原始基因組信息的一系 列技術手段,使對 4 萬年前人類遺骨測序成為可能,並由此開創了一個新的科學領域 ---古人類基因組學。尼安德特人基因組的成功解析揭開了我們遠古祖先未知歷史的一 角,同時也證明了智人和尼安德特人之間存在基因交流,說明這兩個人種曾經結合併 產下後代。

2008 年,考古學家在南西伯利亞地區阿爾泰山脈的一處丹尼索瓦洞穴發現了一 枚指骨。帕博團隊從中提取到了線粒體 DNA(mtDNA)並與尼安德特人、現代人類、更 新世早期人類、倭黑猩猩、黑猩猩的線粒體 DNA 序列進行了比對,發現從這枚指骨 樣品中提取到的線粒體 DNA 與現代人類存在平均 202 個核苷酸序列差異,而與黑猩 猩有多達平均 1462 個核苷酸序列差異。2010 年通過系統發生學方法分析確定這枚 指骨樣品來自一個未知的古人類人種,並以當初發現的洞穴命名為丹尼索瓦人。

應用:掌握人類演化的歷史脈絡和對現代生理學的啟示

通過比對不同古人類人種基因組信息,帕博團隊估計現代人類是於 55-76 萬年 前從人類祖先中分離演化至今,而尼安德特人和丹尼索瓦人則是於 38-47 萬年前分 離演化成獨特人種。


通過不同古人類人種間的基因交流,已滅絕的尼安德特人和丹尼索瓦人在現代人 類基因組中留下了自己的「印記」,而這些「印記」在特定人群中更為豐富,同時也賦予 了這些人群在面對嚴苛環境和病原體侵襲時獲得獨特的生存優勢。例如,在現代藏人 體內發現的一個源于丹尼索瓦人的基因 EPAS1 能夠幫助他們更加適應高海拔生活。 而另外一組來源於我們古人類祖先的基因則被認為能夠在過敏反應中起到識別病原 微生物的功能。但是,來源於古代祖先的基因並不都是有利的。2020 年,帕博團隊 發現擁有部分古人類基因的人群感染新冠後有更高的呼吸衰竭風險(但在 2021 年他 們發現了來自另一區域繼承了尼安德特人基因的人群對新冠感染具有免疫力)。 2022 年諾貝爾生理學或醫學獎的頒布也再次將基因檢測概念推到了聚光燈之下。

基因檢測技術是將受檢者的基因從血液、體液或組織標本細胞中提取出來,通過 檢測到的信號判斷是否存在突變或敏感型基因,PCR、測序技術、FISH 技術、基因 晶片技術都屬於基因檢測技術的範疇。


2022 年度科學突破獎(Breakthrough Prize)

「生命科學突破獎」獲獎者包括來自劍橋的三位科學家,開發二代 DNA 測序技術 (Solexa 測序)的 Shankar Balasubramanian、David Klenerman 和 Pascal Mayer。 Solexa 測序系統以邊合成邊測序(SBS)作為基本設計理念,並以橋式擴增(Bridge PCR)和可逆末端終止子(RTs)作為其核心技術。

2022 年拉斯克醫學獎(Lasker Medical Research Awards)

2022 年拉斯克醫學獎獲獎者為香港中文大學醫學院分子生物學臨床專家盧煜明, 以表彰其在胎兒遺傳異常的臨床研究中做出的貢獻,該獎項又被譽為「諾貝爾獎風向 標」。1997 年,盧煜明就發現了孕婦外周血中存在游離的胎兒 DNA,並研發出一套新 技術來準確分析和度量母親血漿內的胎兒 DNA。這一技術在無需對孕婦進行侵入性 檢測的前提下,就能檢查胎兒是否患有唐氏綜合徵等疾病,大大降低孕婦因產前診斷 而流產的風險。因此,盧煜明也被譽為「無創產檢之父」。

基因測序是基因檢測的手段之一。基因測序一般所指是測出 DNA 上的 T、C、 G、A 鹼基排序,而基因檢測是通過雜交或測序等方法來確定 DNA 序列中是否含有特定的一段序列,來明確相關的基因某些功能。 1977 年,桑格發明 DNA 雙脫氧鏈終止法,其原理催生了第一代測序技術乃至今 日的高通量測序、單細胞等測序技術,成就了生命科學史上具有劃時代意義的「人類 基因組計劃」,更將「基因測序」、「遺傳病篩查」、「時空組學」等生物學術語帶入了大眾 的視野。


基因測序成本不斷壓縮,三代方法各有千秋。1990 年,人類基因組計劃正式啟 動,總預算達到 30 億美元;2001 年,人類基因組工作草圖發表,平均每人測序成本 約為 1 億美元;2007 年,成本進一步下降至 1 千萬美元每人;如今,單人測序價格 已被壓縮至百美元級別。而成本的下降離不開技術的變革:

一代測序,該方法一次只能測一條單一序列,從頭測序,從頭組裝,準確 性高,被視為基因測序金標準,目前仍有應用,但測序成本高,操作繁瑣,通量低 等缺點,限制了一代測序大規模的使用。

二代測序,即 NGS,是目前市面主流的高通量測序。它通過物理或化學方 式將 DNA 打斷成無數片段,建庫後同時測序。因此二代測序通量有顯著提升,且 技術應用成熟,受眾較多。二代測序存在片段較短,部分序列無法擴增,造成信息 丟失;另外測序重疊區域的處理和分析也是一個難點。

三代測序的代表是 PacBio 公司的 SMRT 和 Oxford Nanopore Technologies 。納米孔單分子測序技術,測序過程無需進行 PCR 擴增,測序長度達到 10kb 左右,更長的序列,能得到更為豐富的信息,適合應用於基因組分析。但 單鹼基識別準確率稍差,是目前三代測序進一步應用的問題。

基因測序產業鏈主要包括上游基因測序儀等基因測序設備和配套試劑生產製造 商、中游基因測序服務商和下游應用商。基因測序儀屬於基因測序產業鏈最核心的環 節之一,技術壁壘高,中國市場以 illumina 為代表的外企占 70%份額,進口長年壟斷 地位首次被華大智造等企業打破。

截至 2022 年 9 月,根據 NMPA 官網數據,與測序儀相關的證書為 29 張,含國 產基因測序儀 19 張,進口基因測序儀 3 張。完全自主研發生產的持證國產測序儀廠 家,目前只有華大智造和真邁生物兩家,行業仍有較高技術壁壘。 按服務類型分,基因測序下游應用領域大體可分為科研、臨床、個人消費三類。 一是科研,如用於新藥研發與創新、科研驗證;二是臨床,場景包括傳染病診斷、孕 產前檢測及遺傳病檢測、腫瘤早篩、伴隨診斷;三是個性化消費及其他,對標歐美, 個性化消費一般指個人消費者。科研用戶目前仍然是最大客戶群,其後分別是臨床和 醫院診斷用途,也是應用客戶中增速最快的群體,2020-2027 年複合增速為 13.5%。


基因測序屬於核心自主可控產業,並且由於基因組數據的特殊性,為了保證遺傳 信息安全,必須實現進口測序儀國產替代。雖然目前有第三、四代納米孔測序技術出 現,測序速度快,但測序錯誤率高,且多用於微生物,腫瘤細胞測序仍以第二代測序 為主。華大集團的業務基本覆蓋整個基因測序產業,上游測序儀有華大智造,中游測 序服務和下游醫療領域則有華大基因。

2.2 免疫檢查點抑制劑:開啟腫瘤免疫治療新時代

2018 年的諾貝爾生理學或醫學獎,授予美國科學家詹姆森艾利森和日本科學家 本庶佑。兩人的主要貢獻,分別為腫瘤免疫抑制信號毒性 T 淋巴細胞相關抗原-4 (CTLA-4)的發現,和程序細胞死亡蛋白(PD-1)的發現。 自 2011 年首個免疫檢查點抑制劑產品 CTLA-4 抑制劑伊匹木單抗獲得 FDA 批 准後,第二個免疫檢查點抑制劑——PD-1 單抗帕博利珠單抗,緊隨其後,2014 年後 獲批。兩個產品獲批首個適應症均為黑色素瘤,且療效好。在伊匹木單抗的臨床試驗 中,相比對照伊匹木單抗將平均總生存時間從 6 個月提升至 10 個月。KEYNOTE006 試驗顯示,在黑色素瘤的治療中,帕博利珠單抗(3 周一次)相比伊匹木單抗,將 PFS 從 2.8 個月提升至 4.1 個月,客觀緩解率從 12%提升至 33%。

同其他療法一樣,免疫治療也存在耐藥問題。免疫檢查點阻斷療法在不同的癌症 中緩解率不同,伊匹木單抗、納武單抗、帕博利珠單抗在對免疫治療敏感的癌症中客 觀緩解率僅 10-40%;使用後亦存在耐藥的情況。對於耐藥的機理也在研究中。在抑 制 PD-1 信號後,其他免疫檢查點蛋白可能上調(比如 TIM-3),通過旁路抵消掉 PD1 信號通路的影響,因此,免疫檢查點抑制劑 1+免疫檢查點抑制劑 2 的聯合用藥思 路出現。2022 年 3 月 FDA 批准了首個 PD-1+LAG-3 的複方藥物 OPDUALAG,用 於黑色素瘤的治療。


PD-1的成功引起了企業開發其他免疫檢查點的興趣,包括LAG-3、TIM-3、TIGIT、VISTA、B7-H3、BTLA 等。目前百時美施貴寶的 LAG-3+PD-1 已獲批聯合療法,TIGIT、 LAG-3、TIM-3 靶點有多個新藥都在 III 期臨床,進展最快的企業包括諾華、百濟神 州、默克(僅列示單藥),還有多個免疫檢查點和免疫檢查點聯用的在研。

2.3 RNAi:開啟核酸藥物新時代

2006 年諾貝爾生理學或醫學獎授予史丹福大學 Andrew Fire 教授和麻薩諸塞大 學 Craig Mello 教授,以表彰他們在研究秀麗新小杆線蟲(C. elegans)反義 RNA 過 程中,發現的真核生物 RNA 干擾現象(RNAi),即將與 mRNA 對應的正義 RNA 和 反義 RNA 組成的雙鏈 RNA(dsRNA)導入細胞,可以使 mRNA 發生特異性的降 解,導致其相應的基因沉默的現象。

在這之後 RNAi 技術很快被用於後基因組時代確定各種基因功能及其同疾病的 關係,並被認為是一種具有商業價值的潛在靶向療法。相比於小分子藥或抗體藥等傳 統藥物,這一技術具有建立創新治療模式的潛力,包括更廣泛的可成藥靶點、精準及 個性化的療法、更高的安全性與更持久的效果、以及開發成功率更快更高且製造成本 相對較低。


RNAi 療法作為獲得了諾貝爾獎的前沿技術,儘管潛力較大,但商業化之路並非 一帆風順。由於雙鏈 siRNA 分子體積大,極性高,易被降解,而且在注入生物體內 後容易激發免疫反應從而被機體排出,如何將 siRNA 遞送到細胞中,成為將這一前 沿技術轉化成臨床療法的關鍵性障礙。 在 RNAi 療法發展的早期遭遇了一系列困難,包括在臨床試驗中多次出現嚴重 副作用和患者死亡的問題,例如 Alnylam 的治療遺傳性轉甲狀腺素介導(hATTR)淀 粉樣變性多發性神經病的候選藥物 Revusiran,因其 III 期臨床試驗出現 18 例患者死 亡而被迫停止。由於在siRNA遞送上連續受挫,RNAi療法開發領域的熱度顯著降低, 羅氏、輝瑞、雅培和默克等跨國藥企在投入了數十億美元用於 RNAi 藥物研發後,相 繼退出了這一領域。 儘管市場對 RNAi 療法能夠推出重磅藥物的期望暫時破滅,但仍有少數像 Alnylam 這樣的逆行者,堅守 RNAi 賽道,默默地攻關 siRNA 遞送等關鍵技術。相繼 開發出基於 MC3 脂質分子的 LNP 技術平台、肝臟遞送的 GalNAc 偶聯技術等突破 性的 siRNA 遞送技術、以及針對 siRNA 序列改造的增強穩定化學技術 ESC 和 ESC+ 技術。

RNAi 已正式成為一種全新的疾病治療方法,有望為全世界數以萬計患有遺傳和 罕見疾病的患者帶來長期緩解甚至治癒的希望,治療領域也逐漸從罕見病拓展到心血 管疾病、非酒精性脂肪性肝炎以及癌症。跨國藥企如葛蘭素史克、禮來和楊森也紛紛 回歸這個賽道,相繼與開發 RNAi 療法的公司達成交易。2021 年 11 月 18 日,諾和 諾德更是以 33 億美金收購了 RNAi 公司 Dicerana,後者擁有 GalXCTM 技術平台, 其治療高尿酸血症核心產品 Nedosiran 在關鍵臨床試驗中取得了積極頂線結果。 國內像聖諾醫藥、瑞博生物等公司也都在深度布局 RNAi 相關的腫瘤、眼科、心 血管和代謝病賽道,推進管線產品進入臨床研究階段。儘管前景光明,RNAi 療法仍 然存在許多挑戰,如潛在的脫靶效應和細胞毒性,在臨床上仍需要開發更有效的遞送方法和載體。


2.4 醫學影像:諾獎奠定的影像基礎持續助力現代醫學

醫學影像作為醫學診斷重要組成部分,諾貝爾獎的獲得者持續為這一領域的發展 做出貢獻,有 27 位諾貝爾獎獲得者的工作直接或間接地與醫學影像有關,而諾獎的 發現也持續為影像技術的疊代做出貢獻。 醫學影像相關的細分包括 X 射線、核磁共振成像和發射型核素顯像等,X 射線因 發現時間較早,且在物理、化學、生物等領域均有廣泛應用,占比超過一半。

1895 年 11 月 8 日倫琴通過陰極射線,照射塗有氰亞鉑酸鋇的屏幕,觀察到底片 顏色變化,發現了 X 射線,對醫學診斷奠定基礎,倫琴也因此獲得 1901 年諾貝爾物 理學獎;為了紀念倫琴的成就,X 射線在許多國家都被稱為倫琴射線。


X 射線是波長在~10nm 到~0.1nm 左右的電磁波,具備的穿透能力,能使照相膠 片感光,使氣體游離。X 線被廣泛應用於臨床診斷和治療,醫學診斷的 X 線波長為 0.08-0.31 埃(埃 A=10-8cm)。比如:X 光胸部透視、腹部平片,胃腸造影及血管 造影等檢查。 早期 X 射線對於腦部拍攝的圖像質量很差,亨斯菲爾德將 X 射線以半圓形從 1 到 180 度的角度照射到大腦的各個「切片」,在另一側捕捉每束光線的強度,最後通過 逆向算法,重建大腦圖像,形成早期計算機斷層圖像的概念,即 CT 掃描儀的誕生。 目前 CT 技術中表示圖像亮度的 CT 值單位(Hounsfield Unit,簡稱 HU)就是以他的 名字來表述的。科馬克和豪斯菲爾德分享了 1979 年諾貝爾生理學及醫學獎,CT 掃 描儀的誕生可以更好地處理分辨人體內部結構圖像,顯著提高了疾病診斷的準確性。

磁共振成像

珀塞耳領導的小組在石蠟中測定出了固態鏈烷烴中質子的核磁共振信號,而布洛 赫等人觀察到了液體水中質子的共振吸收信號,使得核磁共振進一步拓展到了液體與 固體,兩人分享了 1952 年諾貝爾物理學獎。 早期 NMR 應用中,需要消除梯度磁場,以獲得組織的化學信息。由於核磁共振 信號的頻率與場強成正比,磁場的位置發生變化,磁共振信號頻率也將隨之改變。消 除梯度磁場,活體組織中的化學信息和空間信息則無法同時獲取。勞特布爾創新性得 引進梯度磁場,將空間信息編碼到 NMR 信號中,並誘發核磁共振無線電波。實驗對 兩個裝滿水的試管進行成像,獲得了第一幅二維的核磁共振圖像,結果在《自然》雜 志上刊登。

發射型核素顯像

正電子發射斷層影像(PET-CT)與單光子發射型電子計算機斷層顯像(SPECT) 都屬於發射型核素顯像,發射型核素顯像相關的諾貝爾獎得主有 6 位:

以貝可勒爾、居里等人發現天然發射現象開始,中子、正電子陸續被發現並廣泛 地運用於工業、農業、商業和國防工業等各個領域,也推動了生物學和醫學的發展。 德海韋西將放射性示蹤劑用於化學研究,奠定功能和分子成像基礎。 大型影像作為現代醫療重要診療手段,長期屬於自主可控醫療設備,國產品牌產 品質量持續提升,產品豐富度覆蓋範圍不斷擴大,包括 CT、MR、PET-CT 等。

2.5 青蒿素:中國中醫藥獻給世界的禮物

屠呦呦與青蒿素之緣

20 世紀 60 年代,中國瘧疾肆虐,在喹啉類藥物失效情況下,中國中醫科學院中 藥研究所屠呦呦在 1969 年承接國家「523」項目。屠呦呦收集歷代醫籍、走訪名老中 醫,將可治療瘧疾的經方驗方整理成《瘧疾單秘驗方集》,並從中篩選出青蒿;在青 蒿提取物抗瘧藥效不理想的情況下,從《肘後備急方》「治寒熱諸瘧方第十六 青蒿一 握,以水二升漬,絞取汁,盡服之」,認為可能是「高溫破壞青蒿提物抗瘧效果」,改用 乙醚進行提取,經藥效驗證後乙醚提取物抗瘧效果達 100%,再進一步純化解析後命 名為「青蒿素」。

青蒿素的發現:發掘中醫藥寶庫的現代模式

青蒿素的發現為世界對抗瘧疾做出較大貢獻,但是亦開始青蒿素的爭議:中藥, 還是西藥?有學者認為青蒿素不是中藥,是從青蒿中提取純化的單一成分,屠呦呦團 隊也並未通過中醫藥理論使用青蒿,而是以現代方法從青蒿提取出青蒿素,經臨床驗 證有效後再推廣到患者群體。屠呦呦公開信中提到「中醫藥凝聚了中國人幾千年來防 病治病和養生保健的智慧。青蒿素的發現只是發掘中醫藥寶庫的一種模式,繼承與發 揚中醫藥有多種模式和途徑,需要中醫藥工作者努力探索,創新前進。」 在新冠疫情在中國流行後,中醫藥就發揮著獨特優勢和作用。在全國疫情初起之 時,在沒有特效藥和疫苗的情況下,中醫藥全面用於輕型到危重型新冠肺炎治療,使 得中國疫情局勢逆轉,尤其在病毒毒株發生變異後,中醫藥辯證論治,依舊對新冠疫 情的治療有效。

中藥新藥回歸傳統經方、驗方

近年來,新藥審評審批改革已初見成效,從 2016 年至今已有 32 個中藥新藥獲 批,超過 50%的中藥新藥處方來源於臨床經驗方、經典名方化裁方。不同於從青蒿 中研究出青蒿素,對於臨床定位清晰、具有明顯臨床價值的臨床經驗方研究獲批, 是以另外一種模式和途徑繼承與發揚中醫藥,其更具中醫藥特色,更進一步發掘中 醫藥寶庫。


當今社會壓力越來越大,飲食、生活習慣等多種因素促使疾病譜正在發生變化, 心血管疾病、癌症、肌肉骨骼疾病、呼吸系統疾病、精神障礙等發病率不斷升高,中 醫藥依舊是有效的治療手段。在歷經「7.22 臨床撤回事件」、「中藥注射劑不良反應事 件」等情況下,中藥創新回歸傳統經方與驗方,多項審批利好政策出台,助力中醫藥 傳承經典、守正創新。

3 諾貝爾化學獎解讀及真實世界的創新轉化

3.1 點擊化學與生物正交化學:將化學帶入「功能主義時代」

2022 年 10 月 5 日,美國科學家 Carolyn R. Bertozzi、K. Barry Sharpless 與 丹麥科學家 Morten Meldal 獲得 2022 年諾貝爾化學獎。K.Barry Sharpless 和 Morten Meldal 為化學的功能形式——點擊化學奠定了基礎。K.Barry Sharpless 和 Morten Meldal 彼此獨立,分別展示了現在點擊化學的皇冠上的明珠:銅催化的疊氮 化物-炔烴環加成反應。這是一種有效且被廣泛使用的化學反應,它被用於藥物開發, 用於繪製 DNA 以及創造更適合用途的材料。 Carolyn R. Bertozzi 則將點擊化學提升到了一個新的維度,並開始在生物體中 使用它。為了在細胞表面繪製重要但難以捉摸的生物分子——聚糖,她開發了在活生 物體內起作用的點擊反應。這些反應現在在全球範圍內用於探索細胞以及跟蹤生物過 程。使用生物正交反應,研究人員改進了癌症藥物的靶向性,目前正在臨床試驗中進 行測試。點擊化學和生物正交反應將化學帶入了功能主義時代,它正在為人類帶來較 大利益。

這類反應的底物適用範圍十分廣泛。將炔烴與疊氮化物的取代基進行適當的變換, 便可以實現多種不同分子的構建。目前,點擊反應已在藥物研發、功能材料、超分子 自組裝、化學生物學等諸多領域得到廣泛的應用。毫不誇張地講,該反應就是人們一 直尋找的那種「分子接口」,改變了合成複雜結構分子的命運。點擊化學這一概念在化 學和化學生物的偶聯反應中,已經占據了統治性的地位。


生物正交化學是指反應要求在研究活體生物系統內給定的化學反應時,不會幹 擾其中固有的生物化學過程,即不產生細胞毒性。發展該反應的目的不僅在於充分理 解生物體內已知的反應,更是為了發現其中的新反應。正如 Carolyn Bertozzi 教授在 2011 年 Accounts of Chemical Research 期刊的一篇文章中總結回顧:「生物正交反 應可以幫助人們更準確地理解生物化學反應過程中分子層面的細節,而要在如此復 雜的環境下研究生物分子,就需要引入相應的成像探針、親和性試劑或者具有特定功 能的基團。」

生物正交反應的基本策略,是將細胞或生物體與修飾特定功能基團的前體分子 (化學報告分子)共同孵育。這種前體分子可以是用於標記多聚糖的單糖、標記核酸 的核苷酸、標記蛋白質的胺基酸以及標記脂質的脂肪酸等。一旦化學報告分子引入目 標生物分子中,就可以利用探針分子對其進一步處理,研究給定的生物化學過程。由 於細胞內主要的介質為水,該類反應需要能在水作為溶劑的條件下進行。同時,目標 生物分子在生物體內濃度通常較低,化學報告分子在此情況下仍具備順利結合靶標分 子的能力,並滿足相應的反應速率。

有了以上工作的啟發,許多研究者紛紛加入到生物正交反應的研究中。一系列不 同的生物正交反應相繼湧現,並在蛋白質、多聚糖、脂質、核酸等生物分子的選擇性 標記中得到了廣泛的應用。生物正交反應的提出為生物體內原位研究生物化學過程提 供了重要的手段,具有劃時代的意義。

3.2 不對稱有機催化:開創綠色且經濟化的不對稱催化先河

手性分子是指與其鏡像不相同不能互相重合的具有特定構型或構象的分子。當分 子在不斷構建時,經常會形成兩種不同的分子,就像左右手一樣,它們是彼此的鏡像 結構,看似相同,但不能重疊。手性分子由於結構不同,可能會表現出不同的理化性 質,例如,檸檬烯分子具有檸檬香味,而其鏡像聞起來像橙子。


獲得手性分子,不對稱合成相較於傳統手性拆分來更具優勢:為了獲得高純度的單一鏡像分子,需要對傳統合成得到的外消旋體(兩種對映體占比各一半)進行手性 拆分,或者進行不對稱合成。不對稱合成可以獲得特定手性的分子,使手性化合物合 成更加經濟環保。 不對稱合成大致分為四類:手性底物誘導、手性輔基、手性試劑以及手性催化, 其中前三種方法都需要使用大量的對映純化合物,而在手性催化中,僅需使用少量手 性催化試劑便可實現不對稱合成。 在不對稱催化合成中,目前常用的催化試劑有三種:過渡金屬配合物、酶和有機 小分子。這三類催化試劑雖各有利弊,但相輔相成,是不對稱催化領域的三種主要催 化模式。

2021 年 10 月 6 日,德國科學家 Benjamin List 與美國科學家 David W.C. MacMillan,因在「不對稱有機催化」領域的突破性貢獻,獲得 2021 年諾貝爾化學獎。 Benjamin List 和 David W.C. MacMillan 各自獨立發現了一個全新的催化概念,自 2000 年以來,有機催化進入其黃金髮展期。

不對稱有機小分子催化,簡稱「不對稱有機催化」,是指通過有機小分子化合物催 化的不對稱反應,它是一類基於模擬生物酶的非金屬催化反應。 早在 1912 年就有學者提出該設想,並在醛的羥氰化反應中進行了嘗試,但結果 並不理想,僅以不到 10%的對映體過量獲得預期產物(對映體過量表示一種對映體 對另一種對映體的過量值,常用百分比來表示)。雖然早期這類反應存在很大的局限 性,但其重要性已初露頭角。之後有多名學者陸續進行了不同的嘗試,但有機催化並 未形成系統且廣泛認可的催化體系。直到 2000 年左右,List 和 MacMillan 突破性的 進展,將不對稱有機催化推向了高潮且進入其黃金髮展期。 List 最初的研究方向為酶催化有機分子合成,酶分子通常由多個胺基酸構成,而 起實質催化作用的往往是酶分子中某一個或幾個特定胺基酸。因此,他試圖使用有機 小分子來模擬酶,於是他將手性有機小分子代替比較複雜的生物酶催化試劑,實現了 手性脯氨酸催化分子間不對稱羥醛縮合反應,產物對映體過量值高達 96%。

List 和 MacMillan 這兩項基於手性二級胺催化的研究,引起了化學工作者的廣泛 關注。此後,該領域的發展日新月異,一系列新型的有機催化試劑的研究報導出現, 如手性胺、手性磷酸、手性氮雜環卡賓、手性相轉移催化試劑、金雞納鹼衍生手性催 化試劑以及手性路易斯鹼等。有機催化也逐漸成為繼金屬催化、酶催化以後的第三種 不對稱合成催化方法。隨著對催化機理的深入研究,有機催化合成效率也得以提升, 對手性化學品、藥物、材料、農藥等工業化應用產生了深遠影響。 不對稱有機催化大大便捷了手性藥物分子的合成,使得合成條件更加溫和、過程 更加環保,提高了手性藥物合成的效率,也因此大大助力了藥企及藥物研發機構的研 究和生產工作,化學藥研發企業、臨床前 CRO、CDMO 企業均有應用到不對稱有機 催化技術來進行藥物合成。


3.3 酶定向進化:蛋白改造效率推動酶的工業化應用

2018 年諾貝爾化學獎頒給了三名生物化學專家。美國科學家弗朗西斯·阿諾德 (Frances H. Arnold)獲得一半化學獎,以表彰她實現了酶的定向進化;美國科學家喬 治·史密斯(George P. Smith)和英國科學家格雷戈里·溫特爾(Gregory P. Winter)分享 另一半,以表彰他們實現了多肽和抗體的噬菌體展示技術。

酶和酶催化

酶是一種極為高效的特殊催化試劑,其化學本質是具有催化活性的蛋白質或核酸。 相比較一般催化試劑(通常是化學催化試劑),其高效的原因就在於它能更大幅度的 降低反應活化能,讓反應從底物/原料到產物更容易進行。酶廣泛存在於自然界中,根 據 BRENDA 資料庫的統計,迄今(10 月 3 日)已經有 8331 種酶被收錄。 酶催化,也稱生物催化(biocatalysis)是指利用酶或者生物有機體(細胞、細胞 器、組織等)作為催化試劑進行化學轉化的過程,這種反應過程又稱為生物轉化 (biotransformation)。生物催化和發酵統稱為「生物合成」(Biosynthesis)。


生物催化經歷了三次浪潮。1)約一個世紀前,科學家發現活體細胞的某些成分 可以用於化學轉化,但停留在實驗室階段,屬於生物催化萌芽階段;2)上世紀八九 十年代,蛋白質工程興起,擴寬了生物酶的底物範圍,使得生物催化的領域拓寬到非 天然的醫藥中間體和精細化工領域。但此時期主要處於小試規模,沒有形成大規模工 業化生產;3)上個世紀九十年代中後期,Frances H. Arnold 教授等發明的酶定向進 化技術,極大地改變了生物酶催化試劑的蛋白質工程改造效率。

酶定向進化

1993 年,Arnold 教授首先提出酶分子的定向進化的概念,提出易錯 PCR(errorprone PCR)方法用於天然酶的改造或構建新的非天然酶。自此,酶分子定向進化技 術得到了前所未有的發展和進步。

酶的定向進化可類比為在試管中模擬達爾文進化過程,通過隨機突變和重組, 人為製造大量的突變,按照特定的需要和目的給予選擇壓力,篩選出具有期望特徵 的蛋白質(酶),實現分子水平的模擬進化。

自從酶定向進化技術發明以來,新技術層出不窮,主要包括兩大方面:基因突變 庫建立和高通量篩選。基因突變庫的建立方法包括:易錯 PCR(error-prone PCR)、 DNA 重排(DNA shuffling)、SeSaM、StEP、ITCHY、RACHITT、SCRATCHY 等 方法。常見的高通量篩選方法包括:平板篩選(Solid phase screening)、微孔板篩 選(Microtiter plate scrreing)、活細胞螢光激活細胞分選術(FACS)等方法。

酶定向進化技術的應用

酶定向進化技術的出現,伴隨著基因合成、測序成本的下降以及計算機輔助的分 子模擬技術的發展,使得生物催化技術極大地拓寬了應用價值,逐步進入大規模工業 化生產應用。因為酶獨特的作用機制,可以極大程度降低反應需要的能量,符合綠色 化學的趨勢,廣泛應用於飼料、食品、環境、能源、農業、化工、醫藥等眾多領域。 在生物醫藥領域,酶定向進化使得酶催化技術極大地提高部分化學藥物合成的效 率、降低成本推動商業化;在診斷領域,酶的應用也很大程度地擴大了可以檢測的項 目範圍,如酶聯免疫檢測技術、血糖檢測技術等。


因為酶的應用範圍極其廣泛,在近二三十年間,隨著酶工程技術不斷突破,眾多 公司紛紛在工業、農業、醫藥衛生、能源開發及環境工程等方面進行布局。早期中國 酶製劑的公司以生產傳統飼料酶、紡織領域、環境領域酶等為主,屬於大宗產品,其 中也誕生了幾家上市公司,包括廣東溢多利生物,山東蔚藍生物等企業,多集中在動 物飼料領域。 近年來隨著整個國內醫藥行業的發展,部分在歐美酶催化公司如 Novozymes、 Codexis 等公司擁有化學小分子、醫藥中間體生產經驗的科學家選擇回國創業,創立 了如寧波酶賽生物、深圳邦泰、基因港等企業,提供酶的篩選改造技術服務。同時也 形成了一批診斷領域酶產品企業,如諾唯贊、近岸蛋白、菲鵬生物、瀚海新酶等。

3.4 基因編輯:糾正錯誤的「生命魔剪」

2020 年諾貝爾化學獎授予美國加州大學伯克利分校的 Jennifer A. Doudna 博士 和德國柏林馬克斯·普朗克病原學研究所的 Emmanuelle Charpentier 博士,以表彰她 們所發明的 CRISPR/Cas9 (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats/CRISPR-associated protein 9)基因編輯技術。

與前兩代基因編輯技術 ZFN 和 TALENs 類似,CRISPR-Cas9 的發現也歸功於 科學家從自然界已有生物系統中獲得的靈感。1987 年,日本大阪大學的 Yoshizumi Ishino 等人在一個偶然的機會從大腸桿菌的基因組上首次發現長度為 29 個鹼基對的 間隔出現的高度重複同源序列,即後來被命名為 CRISPR 的序列。之後多位科學家 在不同的原核生物中觀察到類似的重複序列,並通過持續不斷的研究逐漸揭開了 CRISPR 的本質,即原核生物抵禦外界病毒入侵的一種天然免疫系統。


這些細菌類原核生物在遭到病毒(如噬菌體)入侵後,能將病毒核酸序列的一小段 存儲到自己的基因組中的 CRISPR 空間中,作為終生「記憶」的藍本。當再次遇到病毒 入侵時,細菌能夠根據存寫的片段識別病毒,通過 Cas 核酸酶 (CRISPR-associated proteins)這樣的「基因剪刀(Genetic Scissors)」將病毒的 DNA 切斷,使之失效,從 而實現自我保護的目的。 截至 2011 年,組成 CRISPR/Cas9 系統的三個基本元件 crRNA、tracrRNA 和 Cas9 已經全部被發現,它們各自的重要功能也都基本得到了證實, CRISPR/Cas 系 統的誕生,只差把這三個基本元件組合在一起並使其發揮基因編輯的功能。

2012 年 8 月,Doudna 博士與 Charpentier 博士在 Science 上合作發表了首次 利用 CRISPR/Cas9 系統在體外精確切割 DNA 的研究論文。該研究證明,成熟 crRNA 的重複序列部分通過鹼基互補配對與 tracrRNA 結合形成嚮導 RNA(guide RNA/gRNA),引導 CRISPR 相關蛋白 Cas9 識別並靶向結合到 crRNA 配對的雙鏈 DNA 上並切割 DNA,從而實現對基因組 DNA 的編輯。她們還將由 crRNA:tracrRNA 結合形成的天然嚮導 RNA 改造為單鏈結構,開發出當前廣泛應用的 sgRNA。

至此,CRISPR 的概念得到驗證,基因編輯技術正式誕生了。Doudna 與 Charpentier 因率先提出 CRISPR/Cas9 理論獲得了諾貝爾化學獎,而華人科學家、 麻省理工學院教授、博德研究所資深研究員張鋒與哈佛大學醫學院的 George M.Church 教授則遺憾地與此次諾獎失之交臂,但作為全球首個成功利用 CRISPR/Cas 系統實現對真核細胞(人類細胞)基因組編輯的科學家,張鋒和所在的博德研究所獲 得了 CRISPR 技術商業化最核心的專利,即 CRISPR/Cas9 技術應用於真核細胞的 專利。

國內也有不少 biotech 公司搭建了基因編輯技術創新平台,開發用於治療遺傳病 的基因治療藥物和治療血液瘤的細胞治療產品,目前尚處於融資階段。例如邦耀生物、 博雅輯因、輝大基因、瑞風生物和本導基因等。 CRISPR-Cas 技術同時也在臨床分子診斷和模型動物開發等領域凸顯出優勢。 利用 CRISPR 酶的酶切特性,分子診斷技術有望在兩個方向實現突破:一是對多種 病原體實現高靈敏度定量檢測;二是快速診斷,減少檢測時間。利用 CRISPR 技術 製備基因編輯大小鼠或者細胞系,可有效縮短模式動物的製備時間,並廣泛應用 Tet on/off 系統、點突變等技術,方便研究者快速地達到實驗目的,目前國內在基因編輯 模式動物方面比較有競爭力的公司包括集萃藥康、南模生物、賽業生物等。 而像金斯瑞等提供 crRNA/trancrRNA、sgRNA、ssDNA 和 dsDNA 等基因編輯 相關的定製化產品的生命科學服務公司,也有望受益於基因編輯技術應用市場的高速 成長。

3.5 mRNA 修飾:加速 mRNA 疫苗面世

2020 年 12 月,首個 mRNA 疫苗獲批,對新冠疫情的遏制做出了重大貢獻。在 此之前,卡里科和魏斯曼發現通過對體外 mRNA 進行修飾可消除嚴重炎症反應,為 mRNA 疫苗的研發奠定了重要基礎,為諾貝爾化學獎熱門人選之一,2021、2022 年 雖然落選,但其對人類的貢獻仍然值得關注。 mRNA 疫苗的研發離不開 mRNA 和遞送系統。mRNA 在上世紀 60 年代被發現, 80 年代實現實驗室合成 RNA,2005 年通過對體外 mRNA 進行修飾,逃逸免疫檢測。 遞送系統方面,1978 年科學家用脂質體將 mRNA 轉運到小鼠和人類細胞內誘導蛋白 質表達;2012 年首次在小鼠中測試脂質納米粒包裹的 mRNA 疫苗。至今,mRNA 疫 苗已獲批新冠疫苗品種。


在 mRNA 疫苗的研發歷程上,卡里科和魏斯曼做出了重大貢獻。兩人在研發針 對 HIV/AIDS 的 mRNA 疫苗的時候發現 mRNA 注射到小鼠體內會產生較大的炎症反 應,隨後發現通過修飾 mRNA 的尿苷酸化學鍵,形成一種名為假尿苷的類似物,即 可逃逸機體的免疫防禦,從而消除嚴重炎症反應。

在新冠疫情防控過程中,新冠疫苗處於重要的一環。2020 年以來,新冠疫情席 卷全球,根據 Our World in Data 數據,截至 2022 年 9 月 30 日,全球累計確診病例 超 6 億人,累計死亡人數超 600 萬人,隨著新冠檢測方法、醫療設施的升級改善; 新冠疫苗、新冠藥物的面世,目前疫情逐漸趨於緩和,日新增確診病例數和新增死亡 人數回落到較低水平。

基於前期的研發基礎,mRNA 新冠疫苗快速研製。新冠病毒序列於 2020 年 1 月 11 日公布,僅兩個月的時間,Moderna 的 mRNA-1273 完成臨床 I 期首例受試者接 種;10 個月時間,BioNTech 的 BNT162B2 臨床 III 期結果公布;不到一年時間,兩 家公司獲得美國的緊急使用授權,而 BioNTech 的 BNT162B2 更是全球首個新冠疫 苗。


mRNA 新冠疫苗保護效力達 90%以上,優於其他技術路線新冠疫苗。從疫苗的 有效性來看,新冠疫苗保護效力均能達到 60%以上,腺病毒載體、重組蛋白和 mRNA 疫苗的保護效果更佳,其中 mRNA 疫苗保護效力達 90%以上。 此外,mRNA 疫苗還有其他優勢:安全性較高,與 DNA 疫苗或病毒載體疫苗 相比,mRNA 疫苗不會引發插入突變風險;容易規模化生產,組成 mRNA 疫苗的 基本化學成分相同,建立了生產線後,可以採用原有遞送系統,只需更換編碼 mRNA 序列即可製備針對新毒株的疫苗;可以通過改變核酸序列來不斷優化編碼抗 原;相較其他疫苗,可輕鬆編碼多種蛋白或蛋白亞基,同時靶向兩者不同的病原 體。

目前全球僅輝瑞/BioNTech 和 Moderna 新冠 mRNA 疫苗正式獲批。2022 年 9 月 29 日,國內企業沃森生物的新冠 mRNA 疫苗沃艾可欣/AWcorna 獲得印度尼西亞 批准緊急使用授權。 2021-2022H1 新冠 mRNA 疫苗累計銷售額超 800 億美元,彰顯市場潛力。 2021 年,輝瑞和 BioNTech 聯合研發的 mRNA 新冠肺炎疫苗 COMIRNATY 全球銷 售額達到 368 億美元,位居全球藥品銷售額第一,2022H1 實現銷售額 221 億美 元;Moderna 的 Spikevax 2021 年銷售額達 177 億美元,2022H1 實現銷售額 105 億美元。

基於 mRNA 的多方面優勢,海內外多家企業除布局 mRNA 新冠疫苗外,還布局 許多其他疫苗品種。

國內企業進度較快的為復星醫藥、沃森生物、康希諾。復星醫藥與 BioNTech 合 作推進 mRNA 新冠疫苗在中國的開發,目前港澳台獲緊急使用,大陸地區在臨床 II 期;沃森生物在印尼已獲緊急使用,在國內處於臨床 III 期;康希諾處於臨床 II 期。

4 總結:展望未來,創新是核心驅動

雖然科技和文明發展的腳步永不停歇,但不可否認人類仍然面臨著來自外界環境 嚴峻的挑戰,而同時人類也對生活環境,醫療水平甚至尋根問祖這些內在需求提出了 更多樣化,更高的要求。科學技術作為第一生產力,如何切實解決人類面對的難題, 創造經濟和社會效益並造福人類,堅持不懈地創新與突破可能是一個答案。正如《自 然》(Nature)雜誌所說,「設立諾貝爾獎以表彰在應用研究中做出具有深遠影響的創 新成果,這正是對阿爾弗雷德∙諾貝爾遺願的偉大實踐。」 可以說,創新正是諾貝爾獎的靈魂所在。 回顧諾獎歷史,可以看到很多獲獎成果對推動人類醫療水平進步,指導未來醫療 產業發展方向起著舉足輕重的作用。從青黴素的發現開啟抗生素治療概念的產生,免 疫檢查點抑制劑的開發衍生出腫瘤免疫治療新思路,到基因編輯技術的一系列突破預 示著未來基因治療藍圖的展開。這些榮膺諾獎的重大發現或創新早已不再囿於實驗室 或期刊文章,而是帶動了整個生物醫療產業的蓬勃發展,為無數的患者帶去了解決方 案和希望。


在科技日新月異,飛速發展的今天,以前聞所未聞,難以實現的技術成果不斷涌 現,但創新帶給我們的驚喜遠不止於此,它甚至讓歷史悠久的中國傳統中醫藥老樹開 新花,重煥活力。首位獲得諾貝爾科學獎項的中國本土科學家屠呦呦正是在翻遍過往 古方,地方藥志,拜訪繼承多位老中醫經驗的基礎上挖掘出能夠有效對抗瘧疾的青蒿 素並創新性地開發出青蒿素提取技術,為中醫藥創新和人類健康福祉做出了較大貢獻。 以屠呦呦為例,深挖經典名方,民間秘方這類歷代積累起來的經驗寶庫,結合現代科 學技術成果,新舊,中西的相互碰撞融合會在未來產生出的創新,成為解決現代社會 出現的新疾病,新問題的有力工具。 2020 年新冠疫情以來,人們對個性化醫療,遠程智能醫療需求更加強烈,以往 還處於臨床前實驗室基礎研究階段的基因治療,小分子核酸藥物,AI 輔助治療等紛 紛走上產業化的快車道,各大藥企加大投入研發管線,憑藉原創性靶點或成藥技術起 步的眾多初創生物技術公司也摩拳擦掌希望能在未來生物製藥的藍海市場分得一杯羹。耐藥性的產生,疾病相關基因突變位點的多樣性,提升治療精確度的目標都表明 仿製藥將不再是醫療賽道的主角,只有不斷開發新的特異性靶點,成藥方式,給藥手 段才能在這條賽道上走得穩走得遠。

(本文僅供參考,不代表我們的任何投資建議。如需使用相關信息,請參閱報告原文。)

精選報告來源:【未來智庫】。

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你別不信邪!『牙齒不乾淨,口氣不好聞,真的會交不到女友』

2021-09-30T03:13:54.985988+00:00

【文長慎入】我沒在唬洨...

你別不信邪!『牙齒不乾淨,口氣不好聞,真的會交不到女友』

【文長慎入】我沒在唬洨... 糾纏我多年的齒垢&異味問題解決之後,終於脫胎換骨交到了

小弟我生活習慣算中規中矩,早晚都有刷牙,高三那年卻先後被兄弟說『你嘴巴味道有點怪』當時還想說怎麼可能!我都有刷阿

之後不只一個人跟我暗示過口氣問題,我還自作聰明,想用口香糖來鎮住,但根本壓不了!甚至意識到很多女生,跟我講話都會保持『安全距離』也被曖昧對象直說過『你的牙齒這樣我沒辦法接受』實在無話可說...

打著期末報告突然看到一篇百萬業務的秘訣,裡面說到他非常注重口腔清潔,在日本如果業務員口腔衛生不佳,是極為失禮的!更別說想成功讓客戶簽約,所以日常刷牙後,他一定會再用【竹炭凈齒液】去解決刷牙無法消除的髒東西

認真讀完也找到文中所說的凈齒液,原來它類似漱口水,但是針對抽菸吃檳榔產生的齒垢做清潔,當那些污漬都清除之後,連帶附有的壞味道也會改善

不得不說人不能鐵齒!第一次漱完看到渣渣,才發現剛刷完還這麼扯... 嘴巴整個清爽,自己呼了兩口氣,確實滿清新的

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