脊髓損傷後的脊髓環路重建策略——單細胞解析度建立多組學圖譜

腦科學世界 發佈 2022-11-28T12:42:03.164339+00:00

破譯來自大腦、腦幹和脊髓的神經元亞群如何相互作用來調節運動和自主功能是一項艱巨的任務。更令人生畏的是試圖了解這些神經元亞群在脊髓損傷(SCI)後如何反應和重組。自適應和非自適應迴路重組SCI 會導致脊髓病變的神經元和神經膠質細胞死亡,並導致相關軸突中斷。

破譯來自大腦、腦幹和脊髓的神經元亞群如何相互作用來調節運動和自主功能是一項艱巨的任務。更令人生畏的是試圖了解這些神經元亞群在脊髓損傷(SCI)後如何反應和重組。


自適應和非自適應迴路重組

SCI 會導致脊髓病變的神經元和神經膠質細胞死亡,並導致相關軸突中斷。然而,SCI周圍發生的變化,可能有助於自然恢復或進一步損傷。大腦、腦幹和脊髓的許多區域都記錄了局部生長、突觸末端的萌芽、突觸傳遞的適應和神經元分子特性的多方面變化。這些自適應和適應不良的改變主要取決於 SCI 的嚴重程度,總結如下(圖1)


當 SCI 中斷所有皮質脊髓束投射時,來自運動皮層的指令也可以通過損傷下方存活的替代途徑重新傳輸。研究記錄了位於不完全脊髓損傷下方的區域內網狀脊髓、紅脊髓和血清素投射的生長,表明它們試圖重建這些迴路在損傷之前的連接。


觀察結果表明,SCI 後的功能恢復可能依賴於意想不到的迴路重組,包括進化保守機制(conserved mechanisms),這些機制在沒有受傷的情況下並不重要,但對於受傷之後的恢復至關重要。


了解大腦、腦幹和脊髓中有助於功能自然恢復的神經元亞群是至關重要的,因為這些知識可以用於開發針神經調節和生物修復療法,以增強其恢復能力。

圖1.脊髓損傷後大腦、腦幹和脊髓迴路的自適性和適應不良重組。



完整迴路的神經調節

脊髓損傷破壞了運動和自主功能神經迴路之間的交流,但不會影響它們的絕大多數神經元。因此,基於電的各種神經調節策略已經利用解剖完整的大腦、腦幹和脊髓神經元,以改善SCI後的神經功能(圖2)


活動依賴性(Activity-dependent)刺激方案也可以加強大腦和脊髓之間的殘餘連接。儘管其分子機制尚不清楚,但目前我們知道,用非侵入性或侵入性電刺激方法反覆激活運動皮層,會促進皮質脊髓束投射的活動依賴性生長。


現在已經確定,使用硬膜外、椎管內或經皮方法向腰椎脊髓提供電刺激可以引起有節奏的腿部運動、負重站立,甚至使動物模型和 SCI 患者進行獨立的行走

圖2.完整迴路的神經調節


這些觀察結果激發了對硬膜外電刺激 (EES) 機制的研究。結果發現,EES 引發的電流不直接調節神經元,而是在腦脊液內流動,使傳入纖維去極化。由於它們的阻抗相對較低,這些纖維在它們通過背部進入脊髓的地方容易去極化(圖3)

圖3.硬膜外電刺激恢復血液動力學和流動性的機制。


重建迴路的生物學策略

作者總結了針對這些解釋的生物學策略,重點放在 SCI 後的迴路重建(圖4)。脊髓損傷的治療需要重建中樞神經系統的結構。目前,我們了解了如何使存活的神經元投射增強,如何使切斷的軸突遠距離再生,如何用可行的神經迴路重新填充受傷的脊髓。


然而,由此產生的恢復到目前為止還不足以轉化為有影響力的臨床應用。作者推測,對特定神經元亞群進行干預,並引導它們的軸突再生,可能是實現恢復所必需的條件。

圖4.重建迴路的生物學策略


結 論

SCI 的治癒方法是不可預見的,但我們已經可以預測,目前的策略無法完成這一長期任務。本文作者認為我們必須在整個 CNS 上以單細胞解析度建立多組學圖譜,而不是關注模糊定義的迴路和通路,只有這樣才可以繪製出協調 SCI 後功能自然恢復的神經元全景圖,因此才能捕捉恢復的變化特性。這些大規模、多組學圖譜還將進一步確定其他細胞類型和表觀遺傳機制是否以及如何有助於改善或損害恢復。


參考文獻

Anderson, M.A., Squair, J.W., Gautier, M. et al. Natural and targeted circuit reorganization after spinal cord injury. Nat Neurosci (2022).

編譯作者:Ayden(brainnews創作團隊)

校審:Simon(brainnews編輯部)

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