撰文 | 雪月
生物分子的細胞間轉移會參與到免疫調節和其他多種生物學過程。轉移由多種機制介導，其中包括胞啃作用（trogocytosis）。胞啃作用是在進化上保守的，在緊密接觸的細胞之間提取和轉移生物分子的過程。隨著胞啃作用，受體或者供體細胞會出現功能的獲得或者丟失。腫瘤細胞和CTL（cytotoxic T lymphocytes，細胞毒性T淋巴細胞）之間的胞啃作用可以促進靶細胞上的抗原丟失，並且會促進CTL之間自相殘殺從而獲得免疫逃逸的能力。但是其中的作用機制還尚不清楚。
近日，來自賓夕法尼亞大學的Serge Y. Fuchs 團隊在Cell Metabolism 上發表題為ATF3 and CH25H regulate effector trogocytosis and anti-tumor activities of endogenous and immunotherapeutic cytotoxic T lymphocytes 的文章。本研究發現25-羥基膽固醇CH25H（cholesterol 25-hydroxylase）可以抑制CTL細胞的胞啃作用，促進CTL活性，抑制腫瘤生長。
為了探究腫瘤微環境中能夠影響胞啃作用的因素，作者首先將CTL暴露於MC38細胞產生的條件培養基中的腫瘤來源的因子，還暴露於純化的PGE2和VEGF，這些因子都有助於腫瘤微環境中的免疫抑制。對照組作者使用了成纖維細胞或者腸上皮細胞來源的培養基。作者又將預處理的OT-1 CTL與DiD標記的OVA-MC38細胞一起孵育。在暴露於上述因子後，DiD從MC38轉移到CTL上。但是用在transwell環境中時，這種轉移則會喪失。用肌動蛋白聚合抑制劑也會抑制這種轉移。說明很有可能轉移是通過胞啃作用進行的。分析了轉錄組變化後，作者發現CTL在受到處理後膽固醇代謝途徑受到抑制最顯著，膽固醇25-羥化酶表達下降最明顯。作者又進行了脂質組學分析，發現羥基甾醇，包括25HC（25-hydroxycholesterol）顯著降低。給予上述處理的CTL細胞25HC刺激可以抑制OVA的轉移。由於25HC可以直接抑制脂膜融合，這個原因或許能夠解釋25HC可以破壞胞啃作用。作者還發現25HC可以促進LXR激活，提示LXR也可能參與到胞啃作用中。
接下來作者用缺乏CH25H的OT-1小鼠進行體內檢測。作者發現缺失了CH25H的CTL細胞MHC-I-OVA轉移明顯上升，而CTL的活力顯著受到抑制。作者檢測人腫瘤樣本發現低CH25H表達量與患者預後不良以及CTL浸潤程度相關。作者又用CD8+T細胞特異性敲除CH25H進行了驗證，發現CTL中的CH25H的缺失會促進腫瘤生長，抑制抗腫瘤免疫反應，CTL表達CD69降低，PD-1表達增加，細胞凋亡更為顯著。
機制方面，作者檢測了CH25H的負調轉錄因子ATF3發現，ATF3可以在CTL中下調CH25H表達，並抑制CTL活力，從而抑制抗腫瘤免疫反應，促進腫瘤生長。作者也發現ATF3-CH25H軸是介導胞啃作用的關鍵調節因子，並會影響CAR T細胞活力，並調節抗腫瘤效果。為了尋求可以抑制效應細胞胞啃作用的藥物，以增加腫瘤內CTL活性，作者檢測了SUMO類泛素化TAK981對CH25H的影響。有研究顯示類泛素化可以促進ATF3的轉錄抑制功能。而用TAK981處理可以上調CH25H的表達，抑制胞啃作用，並增強CAR T細胞活力和抗腫瘤活性。而重新表達CH25H同樣可以抑制CAR T的胞啃作用，並提高治療效果。
本文發現AT3激活以及CH25H抑制表達會導致腫瘤特異性CTL胞啃作用增強，從而促進腫瘤生長。為CAR T治療的設計提供了可能的途徑。
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https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.08.007
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