撰文 | 周葉斌
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最近國內防疫措施的調整深刻影響著每個人的日常生活。不少地區的感染病例在持續增加，很多人非常關心如今的新冠病毒還危不危險。一種說法是病毒的進化方向是越來越弱，這種說法有道理嗎？如今的奧密克戎病毒株是在往致病性減弱的方向發展嗎？
病毒進化的方向
進化是地球上所有物種都存在的現象。有意思的是我們對進化這種客觀規律往往會加上主觀的意見。比如對動物乃至人自身的進化方向，我們更傾向於「更高、更快、更強」。一旦到了細菌、病毒這些病原體，我們卻不自覺地會傾向於它們進化得「更弱」才有道理。
實際上這主要是我們從人的角度出發看待其他物種時帶上的「偏見」。從科學原理上看，進化的基石是物種繁衍過程中不斷累積的基因突變，而突變是隨機的，這也使得進化的基礎是隨機的變化。那我們觀察到的「進化方向」是怎麼回事呢？其實是自然選擇在起作用。一個物種里那些適應性更高的個體更有希望存活下來，把自己的基因傳遞下去。因此那些促進「適應性」的突變就更有希望被自然選擇所「青睞」，逐漸擴散。
可是面對自然選擇，適應性是複雜多樣的，不是簡單的「強」或「弱」，更不是我們人眼裡的「強弱」。比如有很多雄性鳥類顏色非常艷麗，更容易被捕食者發現。理論上說，大家都應該進化得灰不溜秋，不容易被捕食者抓住才對，自然界也有很多這樣的例子，比如保護色、擬態等等。可是雄鳥艷麗的羽毛、動聽的歌喉，往往與性選擇有關，雌鳥會選擇更「好看」、「好聽」的雄鳥，因為這羽毛更亮麗、叫聲更複雜嘹亮背後可能代表了身體更強壯，基因更好。最終我們看到的進化方向其實是多種因素如物種間、物種內以及自然環境等綜合作用下的適應性優勢。
病毒的進化也是同樣的道理。由於病毒是嚴格寄生的生物，我們容易產生「如果寄生者強了，寄主不就完了，那寄生的也活不下去了」的印象，由此覺得寄生者必須越來越弱，和宿主關係越來越和諧。
但現實中的病毒進化遠不是那麼非黑即白。例如澳大利亞曾經1950年代引入過粘液瘤病毒控制在當地泛濫成災的野兔，一開始粘液瘤病毒在兔子中的致死率超過99%，可短短几十年的時間裡，致病性更弱的病毒株與抗性更強的兔子被篩選出來，讓粘液瘤病毒不再能有效控制野兔數量[1]。這似乎是病毒越來越弱的良好例證。但另一方面，愛滋病病毒（HIV）從1980年代大流行開始算起進入人體已經有60多年，我們並沒有看到它變弱的跡象，甚至最近還有研究顯示致病性更強的HIV亞株獲得傳播優勢[2]。
即便是人體常見的呼吸道病毒，我們也很難說進化的趨勢絕對是致病性變弱。例如季節性流感與呼吸道合胞病毒（RSV）作為最常見的呼吸道病毒，一般在每年冬季出現感染高峰，不同年份的嚴重性有一定差異，但沒人能說流感病毒或RSV在越變越弱。如果參考一個短期內造成大量感染與死亡的呼吸道病毒，最好的例子或許是1918年西班牙大流感背後的H1N1病毒株，可在流行期間這一病毒株沒有顯示毒力下降，而科學家重建了當年的病毒株後也證實了其更強的致病性[3]。
從這些例子可以看到對於一個病毒的進化而言，和其它物種一樣，在自然選擇下的適應性才是關鍵，不是單純的致病性強弱。另外，也要注意一般說到物種的進化，時間尺度都比較久。即便是上文提到的粘液瘤病毒，對應的宿主是生命周期短繁殖迅速的兔子，二者協同進化，也是在幾十年的時間尺度上在澳大利亞篩選出了毒性弱的病毒與抗性強的兔子。
而我們如今異常關注的新冠病毒，進入流行也不過三年，對應的宿主——人，生命繁殖周期又長，很難在數年之內咱們兩個物種就協同進化，從相殺變相愛了。
奧密克戎致病性減弱的機制
但在另一方面，新冠「演變」到奧密克戎病毒株，看上去確實變弱了。從最近一段時間的世界衛生組織全球新冠統計來看，每周全球新冠死亡人數已經穩定到了一萬以下，新增感染病例也穩定在250萬這個範圍。這些人數單純從疾病負擔來看仍不可忽視，可在過去三年的全球大流行下，已是大幅下降。
不過這倒很難說是病毒是進化「弱」了。如果我們看所有全球新冠病毒株的親緣關係[5]：
對照過去三年全球主流病毒株的更替，會發現幾個主流病毒株之間是平行的演化關係。例如在最早的原始病毒株之後，全球在不同地域出現了阿爾法、貝塔、伽馬三個主要的變異株，其中阿爾法流行範圍更廣。而到2021年夏天，德爾塔迅速取代了其它突變株，成為全球主流病毒株，直到2021年末奧密克戎出現並在2022年初取代德爾塔，成了主要病毒株至今。
當然，上述主要病毒株下面都有自己的支系（如奧密克戎下有BA.1，BA.2，BA.5等），但就這些主要病毒株而言，在進化關係上都是平行的。德爾塔不是從阿爾法進化出來的，奧密克戎也不是從德爾塔演變來的。從這種平行的親緣關係來說，我們很難稱如今奧密克戎致病性減弱是一種進化方向。更為關鍵的是之前在全球占據主流的病毒株——阿爾法和德爾塔，是「一代更比一代強」。阿爾法的致病性強於之前的原始株，而德爾塔又強於阿爾法。這更讓新冠在進化得越來越弱的說法很難成立。
更準確的說法是，我們觀察到目前的主流病毒株——奧密克戎比以往的新冠主流病毒株在致病性上有減弱。科學家也解密了這一現象背後的一些生物學機制。我們知道新冠病毒進入人體細胞是依賴病毒上的S蛋白與人體的ACE2受體結合。不過具體的過程更為複雜，S蛋白在與ACE2結合之外，也會被人體內的酶剪切，這種剪切也與新冠病毒感染細胞以及致病的能力密切相關。在S蛋白介導新冠感染人體細胞過程中還有一個很重要的現象是細胞融合，一個被新冠病毒感染的細胞，在這個細胞表面病毒顆粒的S蛋白還能與另一個未感染的細胞結合，促使兩個細胞融合在一起，如下圖所示[5]：
細胞融合可以讓病毒更快地在細胞間擴散，與新冠致病性關係密切。在分子機制上，細胞融合的發生需要S蛋白被酶剪切，這主要仰賴人體的TMPRSS2來完成。以往的新冠主流病毒株阿爾法與德爾塔都是有了更強的促進細胞融合能力，究其原因是它們在S蛋白切剪位點上的突變導致被TMPRSS2酶切的效率更高[5]。更強的細胞融合能力，也導致它們的致病能力更強，或者說內在毒性更強。
不過奧密克戎在S蛋白上發生大量突變後出現了與以往阿爾法、德爾塔病毒株完全不同的現象——變得沒那麼容易被TMPRSS2酶切了。以往病毒株進入人體細胞，一面靠與ACE2結合，另一面是TMPRSS2酶切促進與人體細胞膜融合。到了奧密克戎，S蛋白沒法被TMPRSS2有效剪切，進入細胞主要依靠與ACE2結合後被細胞胞吞，同時S蛋白剪切的消失也讓奧密克戎不再高效促進細胞間的融合[5]。
這種感染細胞方式上的差異也帶來了侵犯組織上的差異。奧密克戎仍能非常高效地入侵上呼吸道，但在肺部TMPRSS2表達較高，沒法有效利用TMPRSS2的奧密克戎入侵能力就弱了不少。而入侵肺部攻擊下呼吸道的後果往往比上呼吸道感染嚴重。促進細胞間融合能力的消失也限制了奧密克戎在組織內擴散的能力與致病性。這些也是為什麼科學家們觀察到奧密克戎在實驗動物上的致病性更弱的原因[5-6]。
奧密克戎不同以往病毒株的入侵細胞方式、組織嗜性在今年年初時就被全球多個研究組反覆驗證。而在奧密克戎與德爾塔共存的時期，即2021年12月到2022年初，真實世界的跟蹤研究也證明了奧密克戎在人體裡的致病性弱於德爾塔。比如英國的一項研究發現奧密克戎感染者的住院風險大約是同期德爾塔的41%，死亡風險是其31%[7]。
限制當下奧密克戎影響的因素是什麼？
奧密克戎內在的致病性減弱了，但這可以解釋為什麼現在新冠全球死亡病例逐漸減少嗎？我們來看自疫情暴發以來的全球新增新冠死亡病例變化：
奧密克戎出現後仍然造成了大量死亡，其高峰甚至與致病性更強的德爾塔不相上下。還可以參考美國的新冠死亡[8]：
奧密克戎造成的死亡人數一點都不比毒力更強的德爾塔少。在美國，2020年新冠造成死亡38萬多人，2021年是46萬多，均為僅次於心血管疾病與癌症的第三大死因，而2022年至今，新冠致死22.5萬，仍然僅次於心血管疾病與癌症[9]。即便不算2021年底有一部分死亡也是奧密克戎造成，僅在今年奧密克戎造成的健康危害也一點都不「弱」。
這是因為奧密克戎的傳播能力實在太強了，遠超以往病毒株。還是以美國為例，奧密克戎在2022年初造成的感染病例遠超以往任何一個病毒株：
即便住院、死亡風險連德爾塔的一半都不到，可經不住感染人數能超過德爾塔好幾倍，最後總體的住院、死亡人數反而更高了。
可是我們也能看到在2022年初奧密克戎高峰過後，像美國乃至全球的新冠疫情都「緩和」了很多，特別是死亡的新增，沒有以往那麼多波動，處在相對較低的位置。這也是包括世界衛生組織在內均提到的，如今新冠的重症、死亡與感染逐漸脫鉤，感染病例的增加沒有再帶來住院、死亡的激增。
那麼這一過程是說在今年奧密克戎自己越變越弱了嗎？
過去這一年奧密克戎確實變了不少，年初時占主流的是BA.1，後來BA.2占據主流，到夏天變成BA.5，最近BQ.1與XBB這些開始在一些地區成為主導。是這些奧密克戎亞株一個不如一個了嗎？
如果看新加坡在不同奧密克戎亞株下的病例變化，似乎是會有這種感覺[10]：
XBB，BA.5與BA.1，一個比一個引起的感染高峰更小。可是在致病性上，目前沒發現奧密克戎各亞株間有區別，反而在南非，研究顯示BA.5與BA.1致病性一致[11]。從傳播能力上看，新加坡等地都是後一個亞株取代前一個，是後面的亞株展現出了競爭優勢。
那是什麼導致奧密克戎看上去一代不如一代呢？
其實這是目前決定一個地區疫情走向、嚴重程度最關鍵的因素：人群的免疫基礎。
要知道一個病原體表現出來的致病性從來都不是病原體單方面決定的，而是病原體本身與宿主的相互作用共同決定的。對於新冠而言，病毒株的內在致病性固然有影響，但如今表現出來的疾病嚴重性，更大的決定因素其實在人身上——我們對新冠病毒的免疫水平。
2022年至今，全球很多人都接種過新冠疫苗，美國、新加坡等地經過幾次奧密克戎自然感染，進一步增加了當地人群的免疫基礎。在人群免疫基礎較高的情況下，後續奧密克戎亞株的影響力自然受限了。也就是說，是人群免疫基礎讓病毒看上去「弱」了。
當然，奧密克戎也在想辦法克服這種免疫屏障。如果我們看如今占據優勢的奧密克戎亞株，往往都是有著更強的免疫逃逸，特別是逃避中和抗體為主的體液免疫[12]。其實只有對疫苗接種以及過往感染的免疫逃逸更強，才能讓一個亞株在人群免疫水平較高的環境下突破阻礙，還能感染人。
但是，目前這種免疫逃逸都不是絕對的，例如即便用基於原始株研發的疫苗做增強針，也能增加對奧密克戎各亞株的中和抗體，而過往奧密克戎的突破性感染，也增加了對免疫逃逸更強的BQ.1、XBB等新亞株的中和抗體。這帶來的結果就是奧密克戎的新亞株們仍然可以感染不少人——包括打過疫苗甚至不久前被其它奧密克戎感染過的人，但最終重症與死亡的人少了。
我們看到的奧密克戎致病性減弱，很大程度上其實不是奧密克戎內在致病性與德爾塔的區別，而是過去這一年全球人群免疫基礎變化帶來的疫情走勢變化。
對於沒有免疫基礎的人來說，奧密克戎仍然非常致命。比如香港在年初BA.2疫情暴發時，老年人的疫苗接種率很低，導致了很多死亡。參考香港當地分年齡段與疫苗接種狀況的病死率[13]：
80歲以上老人未接種疫苗，病死率高達14.67%，70-79歲則為4.52%，60-69歲為1.71%。就算是40-49歲中年人，未接種疫苗病死率也有0.15%。考慮到奧密克戎極強的傳播力，如果一個地區沒有免疫基礎或免疫基礎較差，造成的重症、死亡風險顯然是不能忽視的。
當然，我們也可以看到，同樣在香港，即便是身體脆弱的80歲以上老人，接種四針疫苗後，病死率就非常低了。而接種過疫苗的年輕人，因新冠感染導致重症乃至死亡的數量更是非常少。加上如今還有對奧密克戎仍然高效的抗病毒藥物，我們不需要新冠變弱，通過主動的疫苗治療藥物干預，也能把新冠的健康威脅控制住。
不過，在全球新冠免疫基礎較高的今天，我們也要承認這種免疫基礎是不平均的。首先不是每個地方都有很高的免疫基礎，有些地方未必像其它地方那樣有高效疫苗接種和多次自然感染帶來的免疫屏障。奧密克戎在這些地方暴發後的威脅依然不容小覷。其次，即便人群免疫基礎高了，不代表所有人免疫基礎都高了。每個社會都會有一些較為脆弱的人，比如免疫抑制人群。可能是因癌症、自身免疫疾病接受治療導致免疫抑制，也可能是HIV感染等疾病導致免疫抑制，他（她）們未必能像普通人那樣通過疫苗接種、自然感染獲得較高的免疫防護。如何為這些人提供保護，新冠不在他（她）們身上逞強也是需要公衛部門、醫學界考慮的。
而我國老年人疫苗接種尚不理想，不少高危人群之前因對疫苗接種禁忌的誤解也未完成接種。此刻在疫情防控政策調整之際，我們更應關注完善我國的人群免疫基礎，而不是幻想奧密克戎本身是否變得足夠弱。
《知識分子》專欄作者
阿拉巴馬大學伯明罕分校博士，現就職於藥企從事新藥研發工作，業餘寫寫科普，微信公眾號：一個生物狗的科普小園。
參考文獻：
1.https//www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0042682299901046?via%3Dihub
2.https://www.science.org/doi/10.1126/science.abk1688
3.https://www.science.org/doi/10.1126/science.1119392
4.https://www.who.int/publications/m/item/weekly-epidemiological-update-on-covid-19---30-november-2022
5.https://www.nature.com/articles/s41586-022-04474-x
6.https://www.nature.com/articles/s41586-022-04442-5
7.https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(22)00462-7/fulltext
8.https://covid.cdc.gov/covid-data-tracker/#trends_weeklydeaths_select_00
9.https://www.cdc.gov/nchs/covid19/mortality-overview.htm
10.https://www.moh.gov.sg/covid-19/statistics
11.https://www.nature.com/articles/s41467-022-33614-0
12.https://www.covidvaccine.gov.hk/pdf/death_analysis.pdf