SynOV1.1是合生基因基於「基因線路調控溶瘤腺病毒平台（SynOV）」開發的第一款產品。SynOV1.1利用由甲胎蛋白（AFP）啟動子和微小RNA（microRNA）組成的合成基因線路，控制溶瘤腺病毒在AFP陽性的腫瘤細胞中特異性複製，溶解腫瘤。與既往溶瘤病毒產品相比，SynOV1.1複製由基因線路調控，靶向性更強，藥物安全窗口更大，治療效果得到顯著提高。

研究藥物：SynOV1.1腺病毒注射液聯合替雷利珠單抗（I期）

試驗類型：單臂試驗

適應症：AFP陽性原發性肝癌（二線及以上）

用藥周期

SynOV1.1為瘤內注射。抗PD-1抗體（替雷利珠單抗）為靜脈注射。SynOV1.1劑量組分別5×10E+11VP、1×10E+12VP，抗PD-1抗體（替雷利珠單抗）200mg；給藥順序：同一天，SynOV1.1給藥至少60min後進行抗PD-1抗體給藥；給藥時間：每3周一次（Q3W）。

入選標準

1、年齡18~80（含）周歲。

2、臨床判斷不可切除且經標準靶向、免疫（抗血管靶向藥或/和PD-1免疫檢查點抑制劑）治療治療無效（原發耐藥）或標準治療起先有效後耐藥（繼發耐藥）的AFP陽性（AFP>20μg/L）晚期原發性肝細胞肝癌患者。

3、至少有一個無法手術切除且可直接注射或通過影像學引導實時瘤內注射的病灶，影像學檢查三相CT掃描或動態對照增強核磁共振圖像顯示：至少有一個病灶，10mm≤最長徑≤100mm。

4、用藥前1周ECOG評分0~1分；預計生存時間≥12周。

5、有充分的器官功能：

血液系統（用藥前14天內未接受過輸血或造血刺激因子治療）:中性粒細胞絕對值（ANC）≥1.5×10^9/L，血小板（PLT）≥60×10^9/L，血紅蛋白（Hb）≥90g/L。

肝功能：總膽紅素（TBIL）≤1.5×ULN，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）≤3×ULN，天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）≤3×ULN，白蛋白≥2.8g/dL。

腎功能：肌酐≤1.5×ULN或肌酐清除率（Ccr）≥50ml/min（根據 Cockcroft-Gault 公式計算，僅在肌酐＞1.5×ULN 時計算Ccr）。

凝血功能：活化部分凝血活酶時間（APTT）≤1.5×ULN，國際標準化比值（INR）或凝血酶原時間（PT≤1.5×ULN）。註：如果注射病灶在皮膚和/或皮下的患者因接受抗凝藥物治療，導致INR、PT和APTT延長是允許的，因為出血過多時可通過施加直接壓力控制，具體由研究者判定。

甲狀腺功能：促甲狀腺激素（TSH）≤1×ULN，游離甲狀腺素（FT3/FT4）≤1×ULN。

6、同意提供存檔腫瘤組織標本或新鮮組織及血液樣本。

7、Child-Pugh肝功能評分為A級或較好的B級（≤7分）。

排除標準

1、在首次使用研究藥物前2周內接受過任何系統性抗腫瘤治療，包括化療、生物治療、激素、放療等；以及在首次使用研究藥物前4周內接受過任何針對靶病灶的局部治療或手術，包括經乙醇注射、射頻消融、經動脈化療栓塞、肝動脈內化療等，除外以下幾項：亞硝基脲或絲裂黴素C為首次使用研究藥物前6周內；口服氟尿嘧啶類和小分子靶向藥物為首次使用研究藥物前2周或藥物的5個半衰期內（以時間長的為準）；對於非中樞神經系統疾病的姑息性放療允許有2周的洗脫期，必須從放療相關毒性中恢復。

2、在首次使用研究藥物前14天內接受過全身使用的糖皮質激素（強的松＞10mg/天或等價劑量的同類藥物）或其他免疫抑制劑治療；除外以下情況：使用局部、眼部、關節腔內、鼻內和吸入型糖皮質激素治療；短期使用糖皮質激素進行預防治療（如預防造影劑過敏）。

3、在首次使用研究藥物前14天內使用過免疫調節藥物，包括但不限於胸腺肽、白介素-2、干擾素等。

4、在首次使用研究藥物前4周內使用過減毒活疫苗，包括但不限於：麻疹、腮腺炎、風疹、水痘/帶狀皰疹、黃熱病、狂犬病、卡介苗和傷寒疫苗。注射用季節性流感疫苗為滅活病毒疫苗，因此允許使用；鼻內用流感疫苗為減毒或疫苗，則不允許使用。

5、既往曾接受過溶瘤病毒或其他基因藥物治療。

6、具有臨床症狀的中樞神經系統轉移或腦膜轉移，或有其他證據表明患者中樞神經系統轉移或腦膜轉移灶尚未控制，經研究者判斷不適合入組，臨床症狀懷疑有腦或腦膜疾病的患者需要CT/MRI檢查予以排除。

既往接受過治療的腦轉移患者，如果在入組前4周內臨床情況穩定並且沒有發生新病灶或病灶擴大的證據，並且在首次給藥前7天內沒有接受類固醇治療，則可考慮入組。

7、具有軟腦膜疾病病史。

8、有證據顯示存在未控制的嚴重合併症，該合併症可能會影響患者對研究方案的依從性，包括嚴重肝臟疾病（如嚴重的食管胃底靜脈曲張需要介入治療、肝性腦病、或上腔靜脈綜合徵）。

9、臨床無法控制的第三間隙積液，經研究者判斷不適合入組。

10、研究者認為受試者存在其他原因而不適合參加本臨床研究，包括但不限於腫瘤包圍頸動脈等主要血管結構、巨大腫瘤包繞-腫瘤包繞＞50%肝臟體積和/ 或侵入下腔靜脈、腫瘤與重要神經血管結構、氣道相鄰或腫瘤位於具有不良事件高風險或不適合瘤內注射位置、具有增強CT/核磁檢查禁忌症。

11、SynOV1.1瘤內注射治療前無法停用抗凝血或抗血小板藥物治療，包括：

a）SynOV1.1瘤內注射前7天內無法停用阿司匹林；

b）SynOV1.1瘤內注射前7天內無法停用可密定；

c）SynOV1.1瘤內注射前>24小時內無法停用低分子量肝素（LMWH）；

d）SynOV1.1瘤內注射前>4小時內無法停用普通肝素（UFH）；

e）SynOV1.1瘤內注射前4天內無法停用口服直接凝血酶抑制劑（達比加群） 或直接Xa因子抑制劑（利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班）。注意：上述抗凝血藥物療法轉換患者SynOV1.1治療前可間斷使用LMWH或UFH進行治療（如治療醫師認為合適），但LWMH末次治療距研究治療至少應>24小時，UFH末次治療距研究治療至少應>4小時。

12、需要全身性治療的活動性感染。

13、正在發作需要藥物治療的嚴重炎性皮膚疾病或需要藥物治療的嚴重濕疹史。

14、曾接受過或計劃接受器官移植（如肝移植）的患者。

15、已知有另外一種腫瘤，目前正在進展，或過去5年內曾需要積極的治療。但不包括下述：已接受可能治癒性治療的皮膚基底細胞或鱗狀上皮細胞癌、原位癌（例如乳腺癌，原位宮頸癌）。

16、研究者評價認為首次給藥前12個月內有顯著出血事件發生使得瘤內注射程序風險增高。

17、已知的肺結核感染病史或有免疫缺陷病史，包括人類免疫缺陷病毒（HIV） 抗體檢測陽性。

18、有嚴重的心血管疾病史，包括但不限於：有嚴重的心臟節律或傳導異常，如需要臨床干預的室性心律失常、Ⅱ-Ⅲ度房室傳導阻滯，QTc間期≥480ms等；首次給藥前6個月內發生急性冠脈綜合徵、急性心肌梗死、充血性心力衰竭、腦卒中或其他3級及以上心血管事件；美國紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級≥II級或左室射血分數（LVEF）＜50％；經研究者判斷具有嚴重的高血壓，在溶瘤病毒注射前48小時和注射後48小時都不能停止使用降壓藥物治療。

19、既往抗腫瘤治療的不良反應尚未恢復到NCI-CTCAE V5.0等級評價≤1級（脫髮等研究者判斷無安全風險的毒性除外）。

20、在首次使用研究藥物前4周內接受過主要臟器外科手術（不包括穿刺活檢） 或出現過顯著外傷，或需要在試驗期間接受擇期手術。

21、在首次使用研究藥物前4周內接受過其它未上市的臨床研究藥物治療。

22、同時入組於另一項臨床研究，觀察性（非干預性）臨床研究或干預性研究的隨訪階段除外。

研究中心

廣東深圳

具體啟動情況以後期諮詢為準

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