蛋白質的脂化修飾

蛋白質的脂化（lipidation）修飾是指脂類分子與蛋白質共價結合，從而改變其結構與功能。很多人將脂化修飾看作一種翻譯後修飾（PTM），其實有些脂修飾可以是共翻譯過程，如NMT催化的豆蔻醯化等。

與糖基化相比，脂修飾的一個顯著特點是多樣性，這與兩種生物分子的結構特點直接相關。在生化中，糖與脂是處於兩個極端的分子。各種糖類結構與性質極其相似，而脂類恰好相反，不同脂類的結構和性質差異極大。

例如，各種己糖（脫氧糖除外）都是同分異構體，差別只在於是醛還是酮，以及手性問題。而脂肪酸、膽固醇、萜類和磷脂之間結構完全不同，恐怕最大的共性就是溶解性了。

糖基的結構決定其連接方式主要就是糖苷鍵，所以蛋白質糖基化基本都是通過糖苷鍵。而脂類結構的多樣使其與蛋白質的連接有多種方式。

脂肪酸主要通過其醯基與蛋白相連，包括與氨基形成醯胺鍵，與羥基形成酯鍵，與巰基形成硫酯鍵等。硫酯鍵是高能鍵，所以這種連接不穩定，是罕見的可逆脂修飾，稱為蛋白質的S醯化（S-acylation）。

膽固醇中的活性基團只有3位的羥基，通常與蛋白質末端羧基形成酯鍵。萜類中的雙鍵雖然比較活潑，但不適合與蛋白質連接。所以異戊二烯化的底物是膽固醇合成的中間物，帶有焦磷酸的FPP或GGPP與半胱氨酸的巰基反應，通過硫醚鍵與蛋白質相連。

最常見的脂修飾有四種，前面三種都是純粹的脂類基團，最後一種是糖脂複合物，即糖基磷脂醯肌醇（glycosylphosphatidylinositol，GPI）錨。它是通過其乙醇胺部分與蛋白質末端羧基形成醯胺鍵進行連接的。

磷脂修飾比較罕見，例如自噬相關蛋白Atg8 / LC3可以被磷脂醯乙醇胺（PE）修飾，這種修飾對於自噬小體雙層膜的形成是必不可少的。

一般說來，糖基化主要利用其親水性，而脂修飾則相反，主要利用其疏水性。脂類基團可以提高蛋白質整體或局部的疏水性，使被修飾的蛋白與相應膜結構更加親和，或者改變局部結構，從而影響其功能。

較大的脂修飾基團，如長鏈脂肪酸、膽固醇和萜類等，通常用於改變蛋白質整體的疏水性，從而影響其細胞定位和穩定性等。這在膜蛋白和一些信號轉導相關蛋白中比較常見。

例如，很多小G蛋白激活下游信號通路時都是先與膜結合，而這個過程往往涉及異戊二烯化和棕櫚醯化等修飾。異戊二烯化的Ras蛋白通過微弱的膜親和力與高爾基體結合，當它再被棕櫚醯化以後，就會離開高爾基體，與質膜結合。

較小的脂修飾基團一般僅改變局部的疏水性和電荷分布等，從而改變局部構象，進而影響蛋白活性。例如，組蛋白的賴氨酸有多種短鏈醯化修飾，包括丙醯化、丁醯化、2-羥基異丁醯化、琥珀醯化、丙二醯化、戊二醯化、巴豆醯化和β-羥基丁醯化。

這些修飾起著重要的調控作用。而修飾基團的來源，主要是細胞代謝產物，特別是脂代謝。所以，脂修飾也是一架橋樑，聯通著脂代謝和蛋白質功能，進而影響細胞以至於整個生物體。

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