泛素化（詳見泛素化、蘇木化和NEDD化（一））
泛素含有76個殘基，通過羧基端的甘氨酸與靶蛋白賴氨酸的側鏈氨基共價結合。泛素之間也可以通過這種方式連接成泛素鏈。泛素分子中有七個賴氨酸殘基，即K6，K11，K27，K29，K33，K48和K63，另外N端的甲硫氨酸也可用於泛素之間的連接，這樣就有8種連接方式，各有不同功能。
K48連接最為常見，約占所有連接的50%。K48鏈主要用於蛋白酶體降解，K11參與內質網介導的降解途徑和細胞周期進程的控制，而K29則調控蛋白質的溶酶體降解。K6泛素鏈在抑制蛋白酶體後未發生富集，表明其可能具有非降解作用。一些研究表明，K6泛素鏈可能與DNA損傷、線粒體穩態等相關。而K27和K33多泛素化可能與先天免疫和免疫反應有關。
M1連接構成所謂「線性」泛素鏈，是NF-κB信號傳導的關鍵正調節劑，在炎症和腫瘤等方面起著重要作用。E3連接酶HOIP可以通過構成線性泛素鏈裝配複合物（LUBAC）催化形成線性泛素鏈。對LUBAC的研究正是這個領域的開端。
一些蛋白具有UBAN（ubiquitin-binding domain present in ABINs and NEMO）結構，能夠識別線性泛素鏈。UBAN也可以識別K63泛素鏈，但親和力只有線性泛素鏈的百分之一。
泛素鏈的結構還可以更加複雜。前面說的K48、M1泛素鏈都是同型的，即所有泛素都以同一種方式連接。其實，泛素鏈也可以是異型的，即包含多種連接方式。泛素鏈可以是直鏈，也可以形成分支結構。另外，泛素本身也可以發生多種修飾，如磷酸化、乙醯化等。鏈中還可以摻入蘇木或NEDD8，形成混合鏈。這種複雜的結構可以包含複雜的信息，被稱為泛素密碼（ubiquitin code）。
泛素密碼的研究成果之一是蛋白酶體降解的「泛素化閾值」（ubiquitination threshold）模型。該模型認為，與K48連接的四泛素單鏈修飾相比，多個短鏈（例如，雙泛素）或分支的泛素是更好的降解信號。此模型還表明，對於非降解作用的泛素鏈修飾，可以通過添加支鏈的方式很容易地轉化為降解信號。
總之，泛素修飾與很多細胞過程相關，所以泛素系統的失調與癌症等多種疾病相關。泛素-蛋白酶體系統（UPS）的成分在各種癌症中經常發生突變或異常表達。自從FDA批准Bortezomib用於治療多發性骨髓瘤和套細胞淋巴瘤以來，越來越多的抗腫瘤藥物將UPS作為靶點。
近年來在泛素化的研究方面也出現了很多新的工具和方法，比如針對M1、K11、K48、K63連接的特異性抗體，Ser65-phosphoUb抗體，以及多種質譜標記、定量技術（如SILAC、TMT、AQUA）等。這些技術會讓我們對泛素化有更加深刻的認識。
蘇木化
蘇木（SUMO）和NEDD8都是與泛素類似的小肽，同樣通過修飾某些蛋白來調控相應細胞過程，也都需要相應的E1、E2和E3，所以稱為泛素樣蛋白（ubiquitin like，Ubl）。
人體中的Ubl家族至少有8個成員，還包括ubiquitin-fold modifier 1 (UFM1)、ubiquitin-related modifier 1 (URM1)、autophagy-related proteins 8 and 12 (ATG8 and ATG12)、interferon-stimulated gene 15 (ISG15)和human leukocyte antigen-F adjacent transcript 10 (FAT10)等。
蘇木是小泛素相關修飾物（small ubiquitin-related modifier）的縮寫，是Ubl中研究最多的一種。它含有100個胺基酸殘基，與泛素的序列相似性僅18%，但二者在高級結構上高度相似，核心都是保守的Ub摺疊（Ub-fold）結構域。一個比較明顯的區別是蘇木蛋白有一個長而靈活的N端延伸結構。
人類有5種蘇木蛋白，稱為SUMO1~5。其中SUMO2和SUMO3高度相似，常一起研究，稱為SUMO2/3。這三種都是廣泛表達的，研究較多；SUMO4僅在脾和腎等少數組織表達，SUMO5發現較晚，相關研究很少。所以多數情況下SUMO指的是SUMO1~3。
蘇木蛋白主要在細胞核中發揮作用，參與DNA複製和修復、染色質結構、轉錄調控、細胞周期、有絲分裂、信號轉導等事件。目前已發現6千多個蛋白質的4萬多個SUMO化位點。
NEDD化
NEDD8（neural precursor cell expressed, developmentally downregulated 8）最初在腦中發現，但後來證明它也是廣泛表達的。它由81個殘基構成，與泛素相似性高達80%。
NEDD8前體需要由成熟酶切斷C端，暴露出Gly76才有功能。其E1稱為NEDD8激活酶（NAE），催化其與結合酶E2相連。然後由NEDD8連接酶E3催化其與目標蛋白的賴氨酸相連。NEDD8修飾也是可逆的，其脫除反應稱為deneddylation。
NEDD化的主要作用是改變蛋白質功能，而不是降解。目前了解最多的底物是cullin家族，它是CRL（cullin-RING連接酶）複合物的支架蛋白。我們前面說過，泛素連接酶E3有3種類型，其中之一是RING類型。CRL是RING類型中最大的一個家族，需要由多種蛋白構成一個複合物。Cullin負責將其中一些組分連接起來。
人體的cullin蛋白有9種，多數都需要NEDD化後才有活性。所以說NEDD8通過激活cullin促進泛素化。CRL控制著許多重要的生物學過程，包括細胞周期進程、DNA修復、信號轉導、基因轉錄、胚胎發育、基因組完整性和腫瘤發生等。所以NEDD化抑制劑也可以作為抗腫瘤藥物。有一種小分子化合物MLN4924是NEDD8激活酶NAE的抑制劑，目前已進入抗腫瘤的臨床試驗。
除cullin家族外，NEDD8還有多種底物，控制多種生物過程。NEDD化可以抑制抗癌蛋白p53，激活癌蛋白MDM2，調控EGFR、Parkin/PINK1、HIF1α/HIF2α、Caspases/IAPs/RIP1、Histone H4等重要分子。
總之，蛋白質的肽修飾具有多種多樣的生物功能。隨著技術的進步，相關的研究還會逐步深入，揭示更多的奧秘。蛋白質修飾如此，生物學也是如此。希望真正的「生物學的世紀」早日到來。
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