創傷性失血是急救領域的重要挑戰，可導致凝血-抗凝系統紊亂，雲南白藥保險子是中醫經典急救藥物，研究結果顯示，雲南白藥保險子可顯著降低急診重度創傷患者的出血量，在有效止血的同時，維持凝血-抗凝系統的動態平衡，預防TIC的發生，降低患者預後過程中因凝血系統異常所致的併發症。雲南白藥保險子具有應用於重度創傷急診救治的臨床價值。
創傷是現代社會中致殘、致死的重要原因之一。據統計，全球每年約有500萬人死於創傷，而其中90%發生在發展中國家。隨著現代化進程的加速，創傷的發生率不斷創下新高，已成為現階段中國居民致殘、致死的重要原因之一。創傷性出血是致死的重要因素。據統計，約有40%的創傷患者死於創傷性出血。
創傷性出血是急診外科醫生面臨的重要挑戰，其致死的原因有2點：其一是失血量過大所直接引發的失血性休克；其二是因出血過多而引發的人體凝血功能亢進，稱為創傷性凝血病（trauma-induced coagulopathy，TIC）。凝血系統的激活本身屬於機體應對出血的一種保護性機制，而當創傷大、出血量多時，凝血系統可能會被非正常地過度激活，導致TIC甚至是瀰漫性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）而危及生命。嚴重創傷需要急診手術挽救生命。因此，急診創傷的救治過程中需要同時關註失血性休克及TIC，維持凝血-抗凝系統的動態平衡，相關藥物的研發具有重要臨床價值和現實意義。
雲南白藥是中國醫學的經典止血藥，由三七、麝香、重樓、冰片、草烏等組成，至今在臨床中已應用了100餘年（1914年問世），對各類創傷具有良好的止血療效，同時兼具化瘀之功效。瘀血現象即為軟組織小血管中發生的凝血現象。藥理學研究發現，雲南白藥可在促凝、止血的同時，發揮抗凝、預防血栓的作用。雲南白藥保險子屬於急救藥物，起效更加迅速，可用於急性出血事件的急救。雲南白藥保險子可能成為治療急診創傷性出血的潛在方式之一。
對象與方法
1、研究對象
本研究為前瞻性平行對照臨床研究，將2018年1月至2021年12月期間在呼和浩特市第一醫院急診中心收治的骨科創傷患者作為研究對象。納入標準：（1）年齡18~59歲，身體質量指數Ibm≤31；（2）開放性骨折或有潛在大量出血的閉合性骨折，受傷時間≤12h；（3）創傷指數（trauma index，TI）10~16分（重度），需行急診手術；（4）急診入院時生命體徵平穩；（5）已規範進行了狂犬病和破傷風的被動免疫；（6）服從治療方案。排除標準：（1）合併糖尿病、腎病、肝硬化、營養障礙等系統性疾病；（2）半年內有輸血史；（3）既往服用過阿司匹林、丹參等抗凝類藥物；（4）合併腦外傷、脾破裂、腎挫傷等需轉入專科行急診手術的患者；（5）急診術前血液檢查發現肝腎功能異常（轉氨酶>正常值4倍、血漿白蛋白<35g/L、白蛋白/球蛋白比例<1.5或>2.5），或已出現DIC；（6）合併精神疾病、認知障礙。
2、分 組
據患者入院時間的先後順序，依次將其納入對照組和保險子組中。
對照組遵循創傷救治一般原則，對患者第一時間進行傷情評估，優先救治解決危及生命的問題、穩定生命體徵。對患者進行心電監護+吸氧，進行補液、升壓、維持水-電解質平衡及血氧飽和度，待生命體徵平穩後立刻進行損傷控制外科手術。
保險子組急診創傷救治原則及一般處置同對照組，在患者明確診斷和確定急診手術前即可口服雲南白藥（雲南白藥集團，國藥准字Z53020799）保險子1粒，術後6h再予以保險子1粒口服，其餘同對照組。本研究在開始前已獲得呼和浩特市第一醫院倫理委員會的批准（蒙2017082012-41cl），入組患者均已簽署（或由家屬簽署）知情同意書。
3、指 標
- 一般情況
個人信息指標包括年齡（歲）、性別、Ibm、TI、疾病診斷、外傷史、疾病史、手術史等。TI是以患者生命體徵為基礎的創傷分類方法，包括受傷部位、損傷類型、循環、呼吸和意識5個項目，每個項目可得1、3、5或6分。TI總分≤9分為輕、中度損傷；10~16分為重度；≥17分為極重度（其中≥21分則病死率劇增，≥29分則80%患者在1周內死亡）。
- 出血量指標
記錄兩組患者術中出血量和術後的傷口引流量，失血量=術中出血量+術後引流量。在患者急診入院時和術後第3天進行血常規檢測，記錄外周血血紅蛋白水平。血紅蛋白下降值=急診血紅蛋白值−術後3天血紅蛋白值。
- 凝血功能指標
患者急診入院及術後3天採集外周靜脈血，取血漿檢測以下指標：凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、激活部分凝血酶原時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、纖維蛋白原（fibrinogen，FBG）。PT及APTT是評價凝血過程速度的指標，PT代表了外源凝血系統，參考值為10.5~13.5s，APTT代表了內源性凝血系統，參考值為22.5~34.0s，PT與APTT的降低，提示凝血困難。過度凝血導致FBG被大量消耗是TIC關鍵環節之一。FBG參考值為1.8~4.0g/L，FBG降低，提示凝血系統亢進。
- 住院期間臨床指標
住院期間臨床指標包括手術時間（開始切皮至傷口敷料包紮完畢，精確至分鐘）、術後ICU住院天數、住院期間的輸血次數、是否出現休克、DIC等不良事件。
- 預後指標
半年之內對患者進行電話回訪，記錄急診手術之後的不良反應或併發症，是否出現出血/凝血異常情況，如鼻出血、腦出血、下肢深靜脈血栓、肺栓塞、腦梗等。
4、統計學分析
計量資料用均數±標準差表示，計數資料以率（%）或例數（n）表示，對創傷的具體疾病進行統計描述。計量資料的組間比較採用獨立樣本t檢驗，組內比較採用配對t檢驗；計數資料的組間比較採用χ2檢驗；定義雙側P<0.05為差異具有統計學意義。統計學處理軟體為IBMSPSS20.0.0（SPSSInc，2009，USA）。
結 果
1、一般情況
2018年1月至2021年12月期間，共有60名患者被連續納入對照組（n=30）與保險子組（n=30）。在急救過程中（試驗初級階段），對照組有3人轉至外院，2人搶救無效死亡，1人突發DIC；保險子組有2人轉至外院，1人因突發腦出血轉至神經外科治療，上述患者被排除本研究。最終，對照組（n=24）與保險子組（n=27）的一般情況未見組間差異，具有可比性（表1）。
表1 對照組與保險子組的一般情況對比
2、出血量與臨床指標
組間比較顯示，保險子組的術中出血量、術後引流量、血紅蛋白下降值、手術時間、術後ICU住院天數均顯著小於對照組；對照組患者的輸血率顯著高於保險子組；兩組住院期間的不良反應事件未見組間差異，無患者在住院期間死亡（表2）。
表2 對照組與保險子組的出血量及臨床指標對比
3、凝血功能
組間比較顯示，保險子組的PT顯著低於對照組，FBG顯著高於對照組；兩組的APTT未見顯著性差異（表3）。
表3 對照組與保險子組的凝血功能對比
4、預後指標
在急診治療完成半年後的隨訪顯示，對照組在出院後共發生了12例不良反應，包括2例血液低凝事件（鼻衄1例、皮膚紫癜樣出血點1例）、3例血液高凝事件（肺栓塞1例、肌間靜脈血栓2例）、其餘不良反應7例（頭疼、心慌、氣短、乏力等）；保險子組在出院後共發生了4例不良反應，包括1例血液低凝事件（月經過多），其餘不良反應2例（頭疼、乏力）；保險子組預後不良反應發生率顯著低於對照組（表4）。
表4 對照組與保險子組愈後的不良反應情況
討 論
創傷性出血引發的危及患者生命的情況有失血量過大和TIC這2種。TIC的發生機制十分複雜，影響因素包括組織損傷、休克、低體溫、血液稀釋等。在重度創傷時，人體組織損傷往往嚴重而廣泛，血管內皮細胞損傷後可直接激活內源性凝血機制，引發TIC。TIC的重要表現之一是在全身多處的微血管內發生的瀰漫性凝血現象，稱為DIC。TIC的病理生理過程包括異常的凝血以及因異常凝血、DIC進一步消耗了機體剩餘的凝血成分（凝血因子、纖維蛋白、血小板等）所繼發的血液低凝，DIC將進一步加重出血，甚至出現多器官功能障礙而危及生命。
創傷性失血的急救處理措施包括擴充血容量、抗休克，恢復組織灌注、應用止血藥物等一系列操作。實際上，在面臨重度創傷時，急診條件下往往不能及時獲得充足的血源進行輸血，而傳統止血方法如按壓或使用止血帶也只能短暫止血，不能一直維持到手術結束。而且傳統的靜脈止血藥物的療效並不理想，併發症多，難以維持凝血系統的平衡。止血的同時，維持凝血系統與抗凝系統的內在平衡是預防和治療TIC的決定性因素。尋找具有此類療效的止血藥物，具有重要臨床應用價值和現實意義。
雲南白藥是中國醫學的經典止血藥，其「止血不留瘀」，兼有止血和抗凝的功效。現代藥理學研究已證實，雲南白藥可通過縮短PT、促進血小板的凝集反應而發揮止血作用，同時，雲南白藥還可改善局部微循環、抑制過度凝血造成的DIC，促進毛細血管生成，即活血化瘀，其對降低血栓風險起到了積極的作用。保險子是雲南白藥中的急救藥物，其療效更迅速而顯著。保險子的藥理作用包括增加血小板表面糖蛋白表達使其表面突起增多而激活血小板、促進血小板釋放凝血因子以及促進血小板凝聚。本研究結果顯示，重度創傷患者即刻服用保險子可顯著降低其在後續急診手術過程中及圍手術期的失血量，包括患者術中出血量及術後引流量，血常規檢查也發現患者的血紅蛋白下降值顯著降低，因而輸血率也顯著降低。與本研究結果類似，將雲南白藥或保險子應用於專科常規擇期手術的術前，也可顯著減少術中出血量、縮短手術時間。李增磊等的臨床研究發現，雲南白藥能夠減少創傷性骨折患者圍手術期的顯性失血量，且不會增加血栓等不良反應，說明雲南白藥可作為創傷性骨折圍手術期的止血藥物。遺憾的是，該研究並未對受試者的凝血功能進行系統評價。人體的凝血系統包括外源性凝血系統與內源性凝血系統，兩者觸發凝血反應的機制並不相同。本研究進行了凝血功能檢測，結果顯示，保險子組的凝血功能更好，其PT顯著低於對照組，而其FBG顯著高於對照組。PT是外源凝血系統的標誌物，而APTT是內源性凝血系統的標誌物。FBG是人體含量最高的凝血因子，可溶性FBG轉變為不溶性的纖維蛋白（血凝塊）是凝血過程的最終環節。過度凝血將導致FBG被大量消耗，FBG的降低提示凝血系統活躍度的提高。本研究的結果說明，保險子組的凝血能力更好，但其凝血系統激活程度並不高，提示抗凝系統也被同時啟動。類似地，有研究報導在骨科擇期手術術前使用雲南白藥可在顯著減少術中出血量的同時，有效降低術後發生血栓事件的風險機率。總之，保險子可在有效止血的同時，維持凝血-抗凝系統的動態平衡，預防TIC的發生，降低預後凝血系統不良反應的發生率。
雲南白藥保險子對急診重度創傷患者良好的止血、抗凝療效具備豐富的中醫理論基礎。中藥學認為，骨折創傷損傷經脈，致使血液不循常道而逸到脈外，滲透至肌膚腠理而形成離經之血，引發血虛；離經之血不被吸收則會積聚為瘀血，瘀血不去，新血不生，故而進一步加重了血虛；因「血為氣之母」，血虛將會引起氣虛，導致氣不攝血，進一步增加了失血量。因此，中醫認為止血的同時進行活血散瘀是治療創傷性失血的重要原則。雲南白藥是由三七、麝香、重樓、冰片等多味中草藥經特殊方法炮製而成。三七專擅止血、補血，能補、能散、能通、能收，是止血散淤的良藥，能「補需不傷正、行血不滯血、止血不留淤」。麝香可活血止痛，重樓消腫止痛，冰片疏經通絡，諸藥合用可發揮補血、止血及活血散瘀的作用。
現代醫學認為，雲南白藥保險子兼具促凝止血和抗凝防治血栓的藥理作用，很大程度上得益於組方中三七的有效成分三七素和三七總皂苷，二者有助於維持創傷患者促凝-抗凝系統的動態平衡，是止血和活血的有效成分。三七素是一種特殊的胺基酸，可通過活化血小板表面的α—氨基—3—羥基—5—甲基—4—異惡唑丙酸受體（α—amino-3—hydroxy—5—methyl—4—isoxazole-propionate receptor，AMPA）而激活血小板，發揮止血作用。三七總皂苷可顯著提高血漿蛋白C的活性，從而發揮抗凝、抑制血小板聚集、促進纖維蛋白溶解、抑制血栓形成的作用。複方中，多種中藥的配伍、加減、炮製會使三七有效成分發生化學修飾，例如，三醇型的三七皂苷可抑制血小板釋放血栓素A2、B2，可能會使最終成品雲南白藥保險子的止血-抗凝療效更加迅速而顯著。
本研究尚有不足。（1）本研究並非隨機對照臨床試驗，且為單中心研究，樣本量有限，可能產生選擇偏倚和混雜偏倚。（2）保險子組中未設置不同劑量的亞組，其最佳治療劑量尚未可知。下一步擬行多中心的隨機對照試驗，設置不同的劑量組，以進一步證實本研究的結果，確定保險子的最佳劑量。
結 論
通過研究表明，雲南白藥保險子可顯著降低急診重度創傷患者的出血量，可在有效止血的同時，維持凝血-抗凝系統的動態平衡，預防TIC的發生，降低患者預後過程中因凝血系統異常所致的併發症。雲南白藥保險子具有應用於重度創傷急診救治的臨床價值。
本文作者：李冉、付超、劉楊、劉明法
作者簡介：李冉，呼和浩特市第一醫院心臟血管外科，主治醫師，研究方向為心臟外科學；劉明法（通信作者），呼和浩特市第一醫院急診醫學科，副主任醫師，研究方向為急診醫學和運動醫學。
原文發表於《科技導報》2022年第23期，歡迎訂閱查看。