Cancer Cell | 石虎兵/馬學磊團隊發現循環腫瘤細胞免疫逃逸的新機制

醫學營養治療 發佈 2023-01-28T22:03:22.922294+00:00

2023年1月26日,四川大學華西醫院生物治療國家重點實驗室石虎兵教授團隊聯合四川大學華西醫院馬學磊副教授在Cancer Cell發表研究論文Immune checkpoint HLA-E:CD94-NKG2A mediates evasion of circulating tumor cells from NK cell surveillance,發現了CTCs與NK細胞間新的免疫檢查點分子對HLA-E:CD94-NKG2A,闡明了CTCs逃避宿主免疫監視的新機制,進而提出靶向免疫檢查點HLA-E:CD94-NKG2A抑制腫瘤轉移的治療策略。

BioArt BioArt 2023-01-28 09:21


腫瘤細胞的轉移擴散是癌症相關死亡的主要原因。從原發灶腫瘤脫落的循環腫瘤細胞(Circulating tumor cells, CTCs被認為是腫瘤遠端轉移的「種子」。闡明腫瘤細胞轉移擴散的潛在機制,開發針對腫瘤轉移「種子」細胞的新型治療策略對抑制腫瘤轉移具有重要意義。近年來,隨著人們對腫瘤免疫逃逸的認知,免疫檢查點阻斷已經徹底改變了多種癌症的治療模式。目前,實體腫瘤原發或轉移灶腫瘤微環境中腫瘤細胞與不同類型的免疫細胞之間的免疫檢查點分子已經得到了廣泛的研究。由於血液循環是腫瘤細胞從原發灶向遠端轉移的主要途徑,研究CTCs與血液中免疫細胞之間的相互作用可能提供一種通過激活宿主免疫系統來阻斷轉移的策略。然而,目前關於CTCs在血液中如何逃脫宿主免疫監視的機制尚不清楚,也缺乏有效的抑制CTCs轉移擴散的治療方案。


2023年1月26日,四川大學華西醫院生物治療國家重點實驗室石虎兵教授團隊聯合四川大學華西醫院馬學磊副教授在Cancer Cell發表研究論文Immune checkpoint HLA-E:CD94-NKG2A mediates evasion of circulating tumor Cells from NK cell surveillance發現了CTCs與NK細胞間新的免疫檢查點分子對HLA-E:CD94-NKG2A,闡明了CTCs逃避宿主免疫監視的新機制,進而提出靶向免疫檢查點HLA-E:CD94-NKG2A抑制腫瘤轉移的治療策略。



為了研究CTCs的轉移機制,團隊以胰腺導管癌(pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)肝轉移為模型,利用單細胞轉錄組測序技術刻畫了PDAC原發灶腫瘤、CTCs和肝轉移灶腫瘤微環境的轉錄普特徵,基於CellPhoneDB分析了原發灶腫瘤細胞、CTCs和轉移灶腫瘤細胞與免疫細胞間的相互作用,鑑定出CTCs與NK細胞間特異性的免疫檢查點分子對HLA-E:CD94-NKG2A。並通過體內外實驗,證明了利用anti-NKG2A的阻斷抗體或者shHLA-E阻斷該免疫檢查點分子對的結合可有效的抑制腫瘤轉移,表明HLA-E:CD94-NKG2A是CTCs與NK細胞間的一個新型的免疫檢查點分子對。


進一步的分子機制研究發現,血小板來源RGS18通過AKT-GSK3β-CREB信號通路驅動CTCs中HLA-E的表達上調。有趣的是,該研究發現CTCs可以內吞血小板,並獲得RGS18基因,從而幫助CTCs逃避NK細胞的免疫監視。這一發現顛覆了以往人們認為血小板黏附在CTC表面保護CTCs的認知,為研究血小板促進腫瘤轉移提供了新的思路。



該工作的主要創新點包括:

(1)發現血液循環、原發灶和轉移灶腫瘤微環境中腫瘤細胞與免疫細胞間的相互作用顯著不同。

(2)發現CTCs通過免疫檢查點分子對HLA-E:CD94-NKG2A逃避宿主免疫監視的新機制。

(3)證實了阻斷免疫檢查點HLA-E:CD94-NKG2A可抑制腫瘤轉移,為治療腫瘤轉移提供了新的靶點。

(4)發現CTCs通過內吞血小板獲得RGS18基因,上調免疫檢查點HLA-E的表達,從而逃避NK細胞免疫監視。



四川大學華西醫院劉小偉助理研究員、四川大學生物治療國家重點實驗室博士研究生宋金恩、劉馨雨和四川大學華西醫院張浩副教授為文章的共同第一作者,四川大學生物治療國家重點實驗室石虎兵教授和四川大學華西醫院生物治療科馬學磊副教授為通訊作者。


石虎兵,四川大學華西醫院生物治療國家重點實驗室教授,博士生導師,國家「十三五」重點研發計劃「精準醫學研究」項目負責人,國家高層次青年人才。主要通過多維組學技術,從事腫瘤MAPK通路分子靶向和PD-1-PD-L1免疫檢測點抑制劑的精準個體化治療機理研究。研究期間共發表學術論文50餘篇,影響因子超過1000,被引用9000餘次,以第一作者或通訊作者(含共同)身份在Nature、Cell、Cancer Discovery(3篇)、Cancer Cell、Signal Transduction and Targeted Therapy、Nature Biomedical Engineering、Nature Communications、Blood(封面文章)等著名期刊發表論文20餘篇。

關鍵字: