編者按
醫學營養治療和運動治療是管理2型糖尿病（T2D）的基本措施。在飲食和運動不能使血糖控制達標時，應及時採用包括口服藥治療在內的藥物治療[1]。司美格魯肽片是全球首個口服胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA），PIONEER系列研究證實了其在不同糖尿病病程、背景用藥人群中均可有效且安全地降低血糖和減輕體重。其中PIONEER 1[2]和11[3]均評估了司美格魯肽片在飲食、運動干預血糖控制不佳的T2D患者中單藥治療的有效性和安全性，PIONEER 1是基於全球人群，PIONEER 11則是以中國人群為主。究竟司美格魯肽片單藥治療在中國T2D患者中的臨床數據如何？我們特邀牽頭中國註冊試驗PIONEER 11的上海瑞金醫院王衛慶教授為大家進行詳細解讀。
PIONEER系列研究總覽
司美格魯肽片的全球系列3期臨床研究，即PIONEER系列研究，驗證了其在各種治療背景特徵的T2D患者中的療效及安全性。研究者們設計了12項隨機對照臨床研究，共納入11,505例T2D患者，其中司美格魯肽片組7,179例。該系列研究包含了早期新診斷單藥治療[2-3]、1～2種口服降糖藥聯用背景[4-8]和長病程聯合胰島素[9]，以及合併中度腎功能不全和心血管疾病[10-11]的特殊人群T2D患者的試驗設計，評估司美格魯肽片對比安慰劑或陽性對照藥物的降糖減重療效與安全性。其中，PIONEER 9[12]、10[13]為兩項日本人群研究，PIONEER 11[3]、12[8]為以中國人群為主的研究。
PIONEER 11[3]、12[8]研究部分結果在近期結束的2022年國際糖尿病聯盟（IDF）大會上新鮮發布，文章尚未正式發表。本文將就PIONEER 11[3]在IDF年會上披露的研究數據與PIONEER 1[2]進行全面對比分析。此外，本文展示的數據均基於試驗藥物估計目標，即假設所有患者在研究期間堅持使用試驗藥物且未使用補救治療藥物。
研究設計大致相似，納入人群有所不同
從研究設計上來看，PIONEER 1[2]和11[3]均為持續26周、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行分組、多國、多中心、3期臨床研究，納入經飲食、運動干預血糖控制不佳的成人新診斷T2D患者，按1:1:1:1隨機分配至司美格魯肽片組（3 mg、7 mg或14 mg每日一次）或安慰劑組。司美格魯肽片三個劑量組均從每日一次3 mg起始，每4周劑量遞增滴定一次，直至達到目標維持劑量。主要研究終點均為第26周糖化血紅蛋白（HbA1c）自基線的變化。兩項研究中，司美格魯肽片3個劑量組完成率（完成試驗且未啟用補救治療藥物）均高於安慰劑組，PIONEER 1中的完成率分別為90.9%～96.0% vs. 80.3%[2]，PIONEER 11中的完成率分別為88.5%～91.5% vs. 80.9%[3]。PIONEER 11還進行了預先設定的中國亞組分析，本文將同步呈現IDF中披露的中國人群亞組數據。
不同的是，PIONEER 1共納入703例來自全球9個國家、93個研究中心的T2D患者，以白種人為主，亞裔人群僅占17.2%，且未包含中國人；PIONEER 11研究共納入521例T2D患者，其中約75%為中國人群。
從納入人群平均基線特徵來看，兩項研究中納入的人群均為新診斷的超重/肥胖且腎功能正常的T2D患者，平均年齡50-55歲，平均HbA1c水平為8.0%（表1）。但整體來看，PIONEER 11的患者相對更年輕（平均52歲）、病程更短（平均2.2年），且體重較輕（平均79.6 kg）（表1）。
表1. 兩項研究納入人群基線特徵
註：以上數據均為平均值（標準差）；SD：標準差；HbA1c：糖化血紅蛋白；BMI：體質指數；eGFR：估算的腎小球濾過率
強效降糖，中國人群降糖效果拔群
在HbA1c降幅方面，兩個研究中司美格魯肽片的3個劑量組均顯著優於安慰劑組（P值均＜0.001）。PIONEER 11降幅相對更大，HbA1c降幅最高可達1.6%，即使是在3 mg起始劑量組，也獲得了超過1%的HbA1c降幅（圖1）。PIONEER 11中國隊列研究顯示，7 mg、14 mg劑量組HbA1c降幅均達到1.6%，展示了司美格魯肽片在中國早期T2D人群強大的降糖效果。
圖1. 兩項研究第26周時HbA1c（%）自基線的變化
註：* P＜0.001 vs. 安慰劑；HbA1c：糖化血紅蛋白；Sema：司美格魯肽片；Pbo：安慰劑
在血糖達標率（HbA1c＜7.0%）方面，司美格魯肽片3個劑量組同樣顯著優於安慰劑組（P值均＜0.001）。PIONEER 11血糖達標率更高，最高可達到85.5%，甚至在3 mg起始劑量組中血糖達標率也超過了65%（圖2，因IDF中尚未披露PIONEER 11研究中國亞組相關數據，故僅展示總人群數據）。
圖2. 兩項研究第26周時HbA1c＜7.0%的患者比例
註：* P＜0.001 vs. 安慰劑；HbA1c：糖化血紅蛋白；Sema：司美格魯肽片；Pbo：安慰劑
有效減重，中國人群同樣呈現劑量依賴性減重模式
在體重降幅方面，兩項研究中司美格魯肽片治療劑量組（7 mg和14 mg劑量）均顯著優於安慰劑組（P值均＜0.05），且整體呈現劑量依賴的減重模式。但PIONEER 11總人群及中國隊列人群的基線體重較輕，在體重降幅上亦與全球數據有所不同，中國隊列人群體重降幅可達2.6 kg（圖3）。
圖3. 兩項研究第26周時體重（kg）自基線的變化
註：* P＜0.05 vs. 安慰劑；HbA1c：糖化血紅蛋白；Sema：司美格魯肽片；Pbo：安慰劑
在有意義減重（體重降幅≥5%）的患者比例方面，司美格魯肽片的治療劑量組（7 mg和14 mg）均顯著優於安慰劑組（P值均＜0.05）。PIONEER 11獲得有意義減重的患者比例最高達37.1%（圖4，因IDF中尚未披露PIONEER 11研究中國亞組相關數據，故僅展示總人群數據）。
圖4. 兩項研究第26周時體重降幅≥5%的患者比例
註：* P<0.05 vs. 安慰劑；HbA1c：糖化血紅蛋白；Sema：司美格魯肽片；Pbo：安慰劑
複合達標，司美格魯肽片助力T2D患者優質達標
將HbA1c＜7%、無嚴重或確證的低血糖且無體重增加作為複合達標終點時，兩項研究中司美格魯肽片三個劑量組均顯著優於安慰劑組，且差異具有統計學意義（P值均＜0.01）。PIONEER 11這一終點患者比例最高達72.4%，與全球數據大致相仿，且3 mg起始劑量組的複合終點達標率也可達到47.4%（圖5，因IDF中尚未披露PIONEER 11研究中國亞組相關數據，故僅展示總人群數據）。
圖5. 兩項研究第26周時複合達標率
註：* P＜0.01 vs. 安慰劑；低血糖：嚴重或經證實的症狀性低血糖事件，即根據美國糖尿病學會（ADA）分類為重度事件或經證實的血漿葡萄糖值＜3.1 mmol/L且有低血糖症狀；Sema, 司美格魯肽片；Pbo, 安慰劑
安全放心，中國人群胃腸道事件與全球數據略有不同
安全性方面，兩項研究在嚴重不良事件、重度不良事件，以及因不良事件提前終止試驗藥物的發生率方面，均與安慰劑相似。提示無論以歐美人群為主還是以中國人群為主的研究，司美格魯肽片的總體安全性良好（圖6）。
圖6. 兩項研究主要安全性結果
胃腸道不良事件是GLP-1RA類藥物最常見的不良事件。兩項研究中最常見的胃腸道不良事件均為噁心、腹瀉、嘔吐，總體程度較輕且持續時間短暫。但二者仍有所不同，PIONEER 1研究中出現噁心的患者比例最高，而PIONEER 11中則表現為腹瀉的患者比例最高（圖7）。提示中國人群最常見的胃腸道不良反應可能與歐美人群存在差異。
圖7. 兩項研究中胃腸道不良事件類型
在低血糖事件方面， PIONEER 1中至少有一次嚴重或血糖確證的症狀性低血糖發作事件的受試者比例極低，與安慰劑大致相似，司美格魯肽片三個劑量組和安慰劑組分別為2.9%、1.1%、0.6%和0.6%。在PIONEER 11研究中，試驗期間未發生嚴重或確證的症狀性低血糖事件。
總結
通過PIONEER 1與PIONEER 11兩項研究的對比可以發現，不論是以歐美人群為主的全球數據，還是以中國人群為主的數據，在飲食運動干預血糖控制不佳的早期新診斷T2D患者中，司美格魯肽片均表現出了優秀的降糖效果，兼具體重獲益，且安全性良好。PIONEER 11中HbA1c降幅最高達1.6%，HbA1c達標率（＜7%）最高達85.5%，體重降幅可達3 kg，獲得優質達標的患者比例高達72.4%，而且在PIONEER 11中國隊列人群中似乎降糖優勢更為明顯。PIONEER 11研究結果為司美格魯肽片在早期中國T2D患者的應用提供了強有力的證據支持，同時也極大增加了中國臨床醫生的用藥信心。不久的將來，相信隨著司美格魯肽片在中國獲批上市，可以推動GLP-1RA類藥物在中國更為廣泛的早期臨床應用，惠及更多的中國T2D患者。
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專家簡介
醫學博士，二級教授，主任醫師，博士生導師
中華醫學會內分泌學分會候任主任委員，中國醫師協會內分泌代謝科醫師分會副會長，垂體學組組長，上海市醫學會內分泌學分會前任主任委員。
國家自然及國家科技進步獎二審專家，《Journal of Diabetes》與《中華內分泌代謝雜誌》雜誌副主編，《Nature Reviews Endocrinology》（中文版）與《中國實用醫學雜誌》等編委。
獲第六屆全國優秀科技工作者、中國女醫師協會五洲女子科技獎、第二屆國之名醫卓越建樹獎、享受國務院特殊津貼、上海市科技精英、上海市領軍人才、上海市優秀學科帶頭人、上海市「十佳」醫生、首屆上海「最具影響力醫務女性」、2017年上海市「三八」紅旗手等榮譽稱號。
目前承擔國家自然基金重點課題3項、十一五攻關計劃、科技部國際科技合作專項、上海市重大課題等多項課題。發表研究論文500餘篇，其中SCI論文206篇，包括JAMA, Science, Nature Medicine通訊作者等。四次獲國家科技進步二等獎（第一完成人1次），第一完成者獲上海科技進步一等獎2次、上海醫學科技獎一等獎2次、上海醫學科技推廣將及中華醫學科技獎三等獎等。