微生物群代表宿主腸道中存在的整個微生物群。腸道內細菌界的「貧富差距」非常大，和人類社會創造的大部分的財富都流向少部分人口的現實類似，只有少數幾十種的細菌分布在近乎90%的人群中。換句話說，大部分細菌都只能在特定的環境中生存，只有少數細菌適應能力超強，這可能也是我們需要重點關注的對象。
如果把不同細菌品種看作互相競爭的國家，那麼細菌界的「超級大國」就屬擬桿菌門和厚壁菌門了。當然它們都不是單獨某一種細菌，而是一大類細菌的統稱。
然而近年來隨著患有腸內外疾病的人群越來龐大，變形菌門也逐漸被關注和研究，變形菌門是含有最豐富細菌的門，麾下包括多種「著名的」病原菌，如大腸桿菌、幽門螺桿菌、克雷伯氏菌、沙門氏菌、志賀氏菌、綠膿桿菌、霍亂弧菌、空腸彎曲菌、鼠疫桿菌、腦膜炎雙球菌、淋球菌等，讓其備受關注。
事實上，越來越多的數據將變形菌確定為疾病的可能微生物特徵。目前主要證據涉及代謝紊亂和炎症甚至癌症。然而，最近的研究表明，在哮喘和慢性阻塞性肺病等肺部疾病中也有作用，有些疾病中變形菌不受控制擴張導致疾病易感和發生。
01 什麼是變形菌
變形菌（proteobacteria）是細菌中最大、種類最多的一個門，它們在系統發育、生態和致病方面具有廣泛的重要性。所有變形菌都是革蘭氏陰性菌，外膜主要由脂多糖組成。
圖源：esacademic
變形菌門主要是由核糖體RNA序列定義的，名稱取自希臘神話中能夠變形的神普羅透斯（這同時也是變形菌門中的名字），因為該門細菌具有極為多樣的形狀，代謝特徵等。
△ 形狀：杆狀和球菌、彎曲的、螺旋狀的、環狀的、絲狀的和帶鞘的細菌都有。
△ 新陳代謝：新陳代謝類型也多種多樣，一系列代謝特徵包括化學自養（從無機化合物的氧化中獲取能量）、化學有機營養（從有機化合物的氧化中獲取能量）和光養（從光中獲取能量）。
△ 氧氣利用：從嚴格厭氧菌和嚴格需氧菌到兼性厭氧菌和微需氧菌株的都有，但是大多數變形菌門的成員是兼性厭氧菌。
△ 運動：許多使用鞭毛移動，但有些不能移動或依賴細菌滑動，而一些細菌是不運動的。
△ 生態分布：變形菌門的成員具有極大的可變形態和多才多藝的生理學，這使它們在各種生態位中生存具有競爭優勢。已觀察到變形菌在不同生境中無處不在。
Shin NR, et al., Trends Biotechnol. 2015
植物 、海水、淡水 ，空氣，以及人和動物的身體部位，包括腸道、口腔、皮膚、陰道。儘管存在研究間差異，但健康人口腔微生物群的變形菌相對豐度最高（17.2-36.8%），其次是皮膚（6.8-30.0%）、胃腸道（2.5-4.6%）和陰道（2.3%）。
02 變形菌分類
在系統發育學上，變形菌是根據小核糖體亞單位RNA基因（16S rRNA）的測序定義的。這是一個巨大的革蘭氏陰性原核生物門，原線粒體起源於此。
該門主要分為以下幾大類：
- α變形菌（AlpHa-proteobacteria）
- β變桿菌（Beta-proteobacteria）
- γ變形菌（Gamma-proteobacteri）
- δ變形菌（Delta-proteobacteria）
- ε變形菌（Epsilon-proteobacteria）
最初，變形菌包括 α、β、γ 和 δ 四個亞類。ε變形菌 和 δ變形菌 通常被認為是最古老的變形菌群，因為它們包括利用硫化合物進行能量代謝的專性厭氧菌。
α變形菌（Alpha-proteobacteria）
第一類變形菌是α-變形菌。這一類的統一特徵是它們是寡營養生物，能夠生活在低營養環境中，如深海沉積物、冰川或深層地下土壤。同時α-變形菌是多樣化的細菌分支之一，在生活方式、地理分布和基因組大小方面表現出極大的差異。
在 α-變形菌 中有兩個重要分類群，衣原體和立克次體，它們是專性細胞內病原體，這意味著它們的部分生命周期必須發生宿主細胞內。由於它們無法合成自己的三磷酸腺苷 (ATP)，因此，量需求依賴宿主於細胞。
立克次體屬是人類很多嚴重疾病的病原體。例如，布魯氏菌屬、埃立克體屬和立克次氏體。立克次氏桿菌會導致落基山斑疹熱，這是一種威脅生命的腦膜炎（包裹大腦的膜發炎）。R. rickettsii 感染蜱，並可以通過被感染的蜱叮咬傳播給人類。此外，布魯氏菌科（Brucellaceae）和巴爾通氏菌科（Bartonellaceae）的細菌是人類病原體。
α-變形菌 還包括固氮細菌，例如固氮螺菌屬和根瘤菌屬。這兩種細菌都使用一種稱為固氮酶途徑的複雜酶途徑將大氣中的氮 (N2) 轉化為氨 (NH3)。此外，α變形菌還包括硝化細菌。這種類型的細菌將氨和銨 (NH4+) 還原為硝酸鹽 (NO3-)。乙酸桿菌屬和葡糖桿菌屬的變形菌可用於生產乙酸。
β變形菌（Beta-proteobacteria）
與依靠最少量營養物質生存的 Alpha-proteobacteria 不同，Beta-proteobacteria 類是富營養生物，這意味著它們需要大量的有機營養物質。
Beta-proteobacteria 通常在需氧和厭氧區域之間生長（例如，在哺乳動物的腸道中）。一些屬包括作為人類病原體的物種，能夠引起嚴重的，甚至可能危及生命的疾病。例如，奈瑟球菌屬包括淋病奈瑟菌（ STI淋病的病原體）和腦膜炎奈瑟菌（細菌性腦膜炎的病原體）
β變形菌中的亞硝化單胞菌可以將亞硝酸鹽還原為亞硝酸鹽 (NO2-)。同時，硫桿菌屬物種是將硫化氫 (H2S) 和元素硫氧化成硫酸鹽 (SO42-) 的細菌，以及用於污水處理的菌膠團（Zoogloea）和Sphaerotilis 。
γ變形菌（Gamma-proteobacteria）
最多樣化的革蘭氏陰性細菌是γ-變形菌，它包括許多人類病原體。包括幾個醫學和科學上重要的細菌群，例如腸桿菌科、弧菌科和假單胞菌科。
此外，許多重要的病原體屬於這一類，例如：
- 沙門氏菌屬（腸炎和傷寒）
- 鼠疫桿菌（鼠疫）
- 霍亂弧菌（胃腸道疾病霍亂）
- 銅綠假單胞菌（住院或囊性纖維化患者的肺部感染）
- 大腸桿菌（食物中毒）
△ 銅綠假單胞菌
一個龐大而多樣的科，假單胞菌科，包括假單胞菌屬。銅綠假單胞菌在該屬內，它是一種病原體，可以造成身體不同部位的各種感染。銅綠假單胞菌是一種嚴格需氧、不發酵、高度運動的細菌。
它通常可能造成傷口和燒傷感染，也可能是慢性尿路感染的原因，並且可能是囊性纖維化患者或機械呼吸機患者呼吸道感染的重要原因。
銅綠假單胞菌感染通常難以治療，因為該細菌對許多抗生素具有抗性，並且具有形成生物膜的非凡能力。
△ 腸桿菌科
腸桿菌科是屬於γ-變形菌 的一大類腸道細菌。它們是兼性厭氧菌，能夠發酵碳水化合物。在這個家族中，微生物學家認識到兩個不同的類別。
第一類，大腸桿菌，以其原型細菌種類大腸桿菌命名。大腸菌能夠完全發酵乳糖（即產生酸和氣體）。
第二類，非大腸桿菌，要麼不能發酵乳糖，要麼不能完全發酵（產生酸或氣體，但兩者不能同時產生）。
非大腸桿菌包括一些值得注意的人類病原體，例如沙門氏菌屬，志賀氏菌，鼠疫耶爾森氏菌。
δ 變形菌（Delta-proteobacteria）
δ-變形菌（Delta-proteobacteria ）包括基本好氧的形成子實體的粘細菌和嚴格厭氧的一些種類，如脫硫球菌屬(Desulfococcus)、脫硫線菌屬(Desulfonema)、硫酸鹽還原菌（脫硫弧菌屬(Desulfovibrio)、脫硫菌屬(Desulfobacter)、和硫還原菌（如除硫單胞菌屬Desulfuromonas），以及具有其它生理特徵的厭氧細菌，如還原三價鐵的Geobacter和互營菌屬(Syntrophus)。
△ 蛭弧菌屬：
δ-變形菌還包括蛭弧菌屬，Bdellovibrio侵入宿主細菌的細胞，將自身定位在周質中，即質膜和細胞壁之間的空間，以宿主的蛋白質和多糖為食。這種感染對宿主細胞是致命的。
△粘細菌：
粘細菌（「粘液細菌」）是一組主要生活在土壤中並以不溶性有機物質為食的細菌。與其他細菌相比，粘細菌具有非常大的基因組，例如 9-1000 萬個核苷酸。
Sorangium cellulosum 擁有最大的已知（截至 2008 年）細菌基因組，有 1300 萬個核苷酸。
粘細菌產生許多在生物醫學和工業上有用的化學品，例如抗生素。他們將這些化學物質輸出到細胞外。
ε變形菌（Epsilon-proteobacteria ）
ε-變形菌(Epsilon-proteobacteria) 是革蘭氏陰性微需氧細菌（意味著它們在其環境中只需要少量氧氣）。多數是彎曲或螺旋形的細菌，如沃林氏菌屬(Wolinella)、螺桿菌屬(Helicobacter)和彎曲菌屬(Campylobacter)。它們都生活在動物或人的消化道中，為共生菌（沃林氏菌在牛中）或致病菌（螺桿菌在胃中或彎曲菌在十二指腸中）。
△ 彎曲桿菌：
變形菌門Epsilon-proteobacteria 中的兩個臨床相關屬是彎曲桿菌屬和螺桿菌屬，它們都包括人類病原體。
彎曲桿菌可引起食物中毒，表現為嚴重的腸炎（小腸發炎）。這種由空腸彎曲桿菌引起的疾病在發達國家相當普遍，通常是因為食用了受污染的家禽產品。雞通常攜帶空腸彎曲桿菌在胃腸道和糞便中，它們的肉在加工過程中可能會受到污染。
△螺桿菌：
螺桿菌是ε-變形菌的一個屬，具有特徵性的螺旋形狀。它們最初被認為是彎曲桿菌屬的成員，但自 1989 年以來，它們獨立為自己的屬。
螺桿菌屬屬於ε-變形菌，彎曲桿菌目，螺桿菌科，已經有超過 35 種。已經發現一些菌生活在上胃腸道的內壁，以及哺乳動物和一些鳥類的肝臟中。
該屬中最廣為人知的物種是幽門螺桿菌，它感染多達 50% 的人口。這種細菌的某些菌株對人類具有致病性，因為它與消化性潰瘍、慢性胃炎、十二指腸炎和胃癌密切相關。它也作為該屬的模式種。
幽門螺桿菌在胃的高酸性環境中存活的能力有些不同尋常。它產生脲酶和其他酶來改變其環境以降低其酸性。
幽門螺桿菌也有它存在的意義，可能抑制引起結核的細菌（結核分枝桿菌），預防哮喘，克羅恩病，食管反流，腹瀉病以及食道癌。
03 變形菌解釋了人類腸道微生物組的顯著功能變異
❥ 識別微生物編碼的基因，與特徵相關聯
棲息在哺乳動物腸道中的微生物編碼了大量的蛋白質，這些蛋白質有助於廣泛的生物功能，從調節免疫系統到參與新陳代謝。
我們從這些微生物中識別蛋白質編碼基因並將基因水平與疾病、藥物功效或副作用以及其他宿主特徵相關聯。
例如，與傳統的高纖維農業飲食相關的人類腸道微生物群編碼了參與纖維素和木聚糖水解的基因家族，而這些基因家族在吃典型西方飲食的人群（年齡匹配）中不存在。
一般編碼適應腸道環境所必需的功能的微生物有很強的選擇性，在不同宿主中具有大量冗餘的基因庫。然而，目前的研究和臨床很容易忽略健康人類微生物組之間基因豐度的生理意義差異。
❥ 較少豐度的變形菌門，才是是跨宿主豐度變異性最大的基因的主要來源
人體腸道通常由擬桿菌門和厚壁菌門主宰，這些門內的進化枝（尤其是擬桿菌屬、普氏菌屬和瘤胃球菌科）是最常用於將個體聚集成「腸型」，因為它們解釋了最多的分類變異。Bacteroidetes 與 Firmicutes 的比率也被推定為疾病或健康的潛在生物標誌物。
有人提出，人類腸道微生物組中可能存在少量「腸型」，每一種都具有不同的分類組成。因此，雖然擬桿菌門和厚壁菌門可能對宿主之間的分類變異貢獻最大，但變形菌門的豐度可能會捕獲更多的功能變異。
與先前確定的腸型標記分類群相比，變形菌門的水平和可能的 Euryarchaeota 更好地解釋了腸道微生物基因功能的人與人之間的差異。
在腸型研究中遺漏了這些不太豐富的門，可能是因為腸型是通過傾向於對高豐度分類群進行更多加權的方法鑑定的，並且腸型是從分類學而非功能數據中鑑定的。這對解釋人類腸道微生物群的分類數據具有重要意義。
例如，變形菌門的過度生長與代謝綜合徵和炎症性腸病有關。通過 TLR5 敲除小鼠測試的腸道炎症關聯到變形菌門（超過擬桿菌門和厚壁菌門），並且一些變形桿菌可以在這種背景下誘髮結腸炎，可能導致反饋循環。因此，可變基因家族對解釋人類腸道微生物群的分類數據具有重要意義。
備註：腸道受體蛋白TLR5參與積極地塑造新生小鼠腸道微生物群落的長期組成，敲除的Toll樣受體（TLR5），是免疫系統識別鞭毛細菌（比如變形菌和梭狀芽孢桿菌）的關鍵受體，缺乏它則機體可能不會在感知到細菌鞭毛時對細菌產生免疫應答。
04 變形菌的擴增是腸道菌群失調的微生物特徵
腸道相關微生物群落組成的變化與許多人類疾病有關，但驅動這種不平衡（生態失調）的機制尚不完全清楚。
在腸道菌群失調期間觀察到的最一致和最強大的生態模式是屬於變形菌門的兼性厭氧細菌的擴張。
變形菌的菌群失調是上皮功能障礙的微生物特徵
在腸道穩態期間（左），微生物群衍生的丁酸鹽的 β 氧化導致上皮缺氧，從而維持大腸腔內的厭氧狀態。反過來，腔內厭氧症導致腸道微生物群內專性厭氧菌占主導地位。
備註：丁酸（Butyrate acid，BA），俗稱酪酸，是構成脂肪的一種脂肪酸，含有4個碳原子又稱短鏈脂肪酸。人體的丁酸部分來自於食物中丁酸的吸收，主要的來自結腸厭氧菌的發酵產生。人體結腸產生的短鏈脂肪酸丁酸占比大部分）。
在腸道菌群失調期間（右），表面結腸細胞通過無氧糖酵解獲得能量，從而導致上皮氧合增加，這種上皮功能障礙破壞了管腔中的厭氧菌，從而通過有氧呼吸推動兼性厭氧變形菌的擴張。
腸內氧氣是變形菌擴張的常見驅動因素
健康結腸的厭氧菌導致腸道微生物群的組成以專性厭氧菌為主，而菌群失調通常與兼性厭氧變形菌的豐度持續增加有關，這表明厭氧菌的破壞。
結腸上皮是缺氧的，但腸道炎症或抗生素治療會增加結腸中的上皮氧合，從而破壞厭氧作用，通過有氧呼吸驅動兼性厭氧變形菌的菌群失調。
腸沙門氏菌（S. enterica）是一種食源性病原體，屬於腸桿菌科，變形菌門，可引起小鼠結腸炎。在腸道沙門菌S. enterica誘導的結腸炎期間，腸腔內的氧氣可用性增加，這表明結腸中病原體的氧氣呼吸依賴性大量繁殖以及隨之而來的專性厭氧梭狀芽胞桿菌的豐度下降。
同樣，結腸隱窩增生由鼠腸道病原體檸檬酸桿菌（腸桿菌科，變形菌門）引發，可提高腸腔內的氧氣利用率，從而通過有氧呼吸推動變形菌病原體擴張。
這些觀察結果表明，變形菌的菌群失調是上皮功能障礙的潛在診斷微生物特徵，建議將變形菌負荷作為生態失調和疾病的潛在診斷標準，所以在谷禾即將更新的腸道菌群檢測報告中，我們會加入變形菌門豐度和參考範圍這一指標。
大腸中專性厭氧菌的優勢可能是宿主環境的氧氣限制嚴重的結果，這反過來又對用於營養物質的分解代謝途徑產生重要影響。
避免被上消化道中的宿主酶降解的複合碳水化合物，可以被大腸中的專性厭氧細菌水解並發酵成更小的化合物。專性厭氧菌最終將許多發酵產物轉化為短鏈脂肪酸，其中乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽是最豐富的產物。宿主吸收了大約 95-99% 的微生物產生的短鏈脂肪酸，它到達血流以影響免疫發育。因此，大腸中專性厭氧菌的優勢確保了維持腸道穩態的代謝物的產生。
藥物，炎症是變形菌擴張的常見驅動因素
變形菌是平衡的腸道相關微生物群落中的一個次要成分。然而，由遺傳易感性、化學物質或腸道病原體感染引起的腸道炎症會導致小鼠模型中變形桿菌的管腔擴張不受控制。
同樣，在患有嚴重腸道炎症的人類中，包括炎症性腸病、結直腸癌或壞死性小腸結腸炎的患者中觀察到變形桿菌的豐度增加。此外，在包括腸易激綜合徵和代謝綜合徵在內的低水平腸道炎症條件下觀察到大量變形菌。
腸道炎症增加了替代電子受體的可用性，這些電子受體通過厭氧呼吸支持兼性厭氧細菌的生長。腸道炎症過程中產生的活性氧可以將內源性硫化合物氧化為連四硫酸鹽，這是一種電子受體，通過連四硫酸鹽呼吸作用在鼠結腸中驅動類似腸沙門氏菌和Yersinia enterocolitica（一種屬於腸桿菌科，變形菌門的病原體）的管腔擴張 。
一氧化氮由宿主酶產生化學誘導的結腸炎或由遺傳易感性引發的結腸炎期間的誘導型一氧化氮合酶(iNOS) 。一氧化氮在腸腔內分解成硝酸鹽，從而通過硝酸鹽呼吸支持生長，從而增加小鼠結腸中共生大腸桿菌的豐度。類似，宿主衍生的硝酸鹽的呼吸有助於在 S. enterica 誘導的小鼠結腸炎期間腔內病原體擴張。
有趣的是，即使在沒有明顯腸道炎症的情況下，例如在抗生素治療期間，呼吸電子受體也有助於細菌群落從專性厭氧菌轉變為兼性厭氧菌。為了支持這一觀點，用鏈黴素治療小鼠可將盲腸中的氧化還原電位提高到接近需氧培養液的水平。鏈黴素治療通過硝酸鹽呼吸和氧氣呼吸的結合增加結腸中共生大腸桿菌或致病性腸桿菌的生長。
其他類似研究的結論也表明，氧氣，單獨或與其他呼吸電子受體結合，是廣泛的胃腸道失衡中腸道菌群失調的常見驅動因素。因此，為了開發新的預防或治療策略，必須了解在腸道菌群失調期間呼吸電子受體的可用性如何升高。
基於這些觀察，有人提出變形菌的擴增是腸道菌群失調的微生物特徵，而氧氣、用藥，遺傳易感，腸炎驅動了變形菌的擴張，反過來加劇疾病的進展。
飲食，環境是變形菌擴張的常見驅動因素
宿主遺傳因素和外在環境因素，如飲食和生活環境，不斷影響腸道微生物群的分類和功能組成。鑑於具有高度穩定性的平衡腸道微生物群與宿主的免疫系統具有共生相互作用，能夠抑制變形桿菌失控的擴張，腸道中變形桿菌的大量繁殖可以反映腸道微生物群落結構的不穩定；這種不穩定的結構可以在非疾病狀態下觀察到（例如，新生兒期 和胃繞道手術後和疾病狀態例如，代謝紊亂和腸道炎症)。
在新生兒胃腸道的初始定植期間，兼性厭氧變形菌使腸道生態位有利於專性厭氧菌的定植；後者很快被專性厭氧的厚壁菌門和擬桿菌門所取代，它們在健康成年人的腸道微生物群中占主導地位。胃繞道手術導致的胃腸道重排可以改變 pH、膽汁流量和腸道激素，所有這些因素都會影響變形桿菌的豐度。
新生兒腸道中的變形菌
新生兒腸道中的微生物群備受關注，因為它不僅反映了細菌群落的脆弱結構，而且反映了哺乳動物腸道微生物群的真正起源。新生兒腸道中的細菌群落由於其快速的時間變化而不穩定。然而，這種脆弱性與更重要的腸道菌群定植有關，例如嚴格的厭氧菌。
具體來說，由於新生兒腸道中的氧氣豐富，生命第一周的微生物群經常以兼性厭氧菌為主，主要是變形菌屬（例如，埃希氏菌屬、克雷伯氏菌屬和腸桿菌屬）。這些兼性厭氧菌通過消耗氧氣、改變 pH 值、降低氧化還原電位並產生二氧化碳和營養物質，使棲息地適合嚴格的厭氧菌定殖。
因此，可以推測變形桿菌在為新生兒腸道準備好接受嚴格厭氧菌的連續定植方面發揮了作用，這些厭氧菌在健康成人的腸道中含量豐富。
最近對母體胎盤微生物組的一項研究描述了共生細菌群落的存在，其中大腸桿菌的豐度最高。儘管關於胎盤微生物群的活力和起源存在爭議，但在母體胎盤中發現的這些有趣的細菌群落與來自母體羊水和新生兒胎糞的細菌群落重疊。
因此，新生兒腸道中的變形菌可能通過胎兒在子宮內吞咽羊水從母體胎盤傳播。有趣的是，妊娠後期孕婦腸道中變形菌的比例增加。這意味著母親微生物群中的這種特定細菌群轉移到了新生兒身上。
在新生兒腸胃道中觀察到的變形桿菌定植生長的持續時間很可能在母體控制之下。事實上，新生兒微生物群會受到各種母體因素的影響，例如分娩方式、飲食和懷孕期間接觸抗生素。
最重要的是，新生兒腸道中變形菌的豐度受餵養類型的影響，這些細菌在配方奶餵養的嬰兒中的頻率更高，但在母乳餵養的嬰兒中很少見。
人乳寡糖 和分泌型 IgA 的產生參與在最初的腸道定植過程中選擇性抑制變形菌。因此，越來越多的人認為，及時減少變形菌的豐度是初始微生物定植的正常部分，而這種定植模式的紊亂與新生兒疾病的風險增加有關。
05 變形菌與炎症和炎症性腸病
腸道中微生物群和宿主細胞之間的相互作用對於免疫系統的形成和調節至關重要，由於腸腔內有大量外源性抗原，免疫系統必須嚴格調節其反應以維持與共生菌的共生關係。共生體傳遞一種信號，誘導宿主免疫的耐受性反應。因此，宿主可以區分有益的本土微生物和有害病原體，並建立健康的微生物群。
變形桿菌的主要分類及其與IBD的關係
為了防止對共生細菌的炎症反應，腸道內的免疫細胞，如單核吞噬細胞（巨噬細胞和樹突狀細胞）和 CD4 + T 細胞，對微生物刺激反應遲鈍或表現出共生反應。
同時，黏膜免疫系統負責清除病原體，這一過程需要積極的促炎信號級聯反應。因此，不適當的免疫反應會破壞腸道穩態，引發生態失調，並導致局部和全身炎症和代謝功能障礙。
這種慢性進行性腸道炎症的狀態在臨床上被診斷為炎症性腸病 (IBD)，其中包括潰瘍性結腸炎 (UC) 和克羅恩病 (CD)。IBD 的確切病因仍然無法獲得，但新出現的證據表明，腸道微生物群成為了這種疾病的主要嫌疑。
許多研究報告了動物和人類各種炎症持續條件下微生物群組成的改變。在這種情況下，通常發現變形菌在疾病中增加，變形菌在腸道炎症中的作用已在各種結腸炎小鼠模型中得到解決，與疾病呈正相關。
例如，使用易發炎症的小鼠模型，即鞭毛蛋白受體 TLR5 缺陷小鼠 (T5KO)，發現，進展為結腸炎的小鼠表現出明確的微生物群特徵，其特徵是變形菌的水平增加，尤其是大腸桿菌屬。並且一些作者已將其確定為微生物群不穩定性的潛在標誌物，因此易誘發疾病發作。
與變形桿菌屬大量繁殖的同時，結腸炎Tlr5-/- 小鼠表現出雜亂無章的結腸粘液層，與非結腸炎Tlr5-/- 同胞相比，感染性病原體的清除延遲。
這些結果表明，短暫不穩定的腸道微生物群，尤其是以變形菌為主的群落，會使遺傳易感的小鼠易患慢性結腸炎。
先天免疫反應失調推動變形桿菌生長的假設這反過來又會促進腸道炎症，這一點得到了其他小鼠模型研究的支持，這些小鼠模型具有影響適應性免疫的突變，白細胞介素 (IL)-10 是對本地微生物群產生免疫耐受所需的主要免疫調節細胞因子。
IL-10 缺陷小鼠由於對腸道菌群不耐受而表現出自發性結腸炎。隨著結腸炎症的發生和發展，在定植常規微生物群或缺乏特定病原體的微生物群的 IL-10-/- 小鼠中，變形桿菌和大腸桿菌比野生型小鼠多。
在另一項對 IL-10 缺陷小鼠的研究中，富含飽和乳脂的飲食擾亂了腸道微生物群，導致亞硫酸鹽還原Delta-proteobacteriumBilophila wadsworthia 大量繁殖。這種病原菌在 IL-10 -/-小鼠中誘導促炎性黏膜免疫反應並促進自發性結腸炎的發生率和嚴重程度；它還在餵食高乳脂飲食的野生型小鼠中促進葡聚糖硫酸鈉 (DSS) 誘導的結腸炎。
除了對結腸炎的易感性與腸道變形菌的相對豐度之間存在正相關性之外，對先天性和適應性免疫系統均缺陷的小鼠的研究提供了支持變形菌在腸道炎症中的致病作用的證據。
谷禾健康腸道菌群檢測大數據也顯示，在炎症性腸病，結直腸癌等患者的腸道菌群檢測報告中，85%以上的患者顯示變形菌門超標或多項變形菌門病原菌超標或占比豐度偏高。
在最近的一項研究中重現了，結腸炎中變形桿菌的顯著擴增，該研究比較了患有活動性結腸炎的 TRUC 小鼠的腸道微生物組與因慶大黴素、甲硝唑或抗腫瘤壞死因子 (TNF)-α 治療而緩解的小鼠的腸道微生物組。
值得注意的是，從 TRUC 小鼠的糞便中分離出的兩種腸桿菌科細菌（肺炎克雷伯菌和奇異變形桿菌）即使在沒有任何遺傳免疫缺陷的受體小鼠中也足以引發結腸炎。
然而，這兩種微生物的致結腸潛力並未在無菌 TRUC 小鼠中複製，這表明結腸炎的發病機制需要其他共生成員。口服傷寒桿菌，另一種富含 TRUC 小鼠的變形菌，也會在非結腸炎 TRUC 小鼠中引發結腸炎，這些小鼠具有大量的促炎細胞因子（例如，TNF-α）。
遺傳易患結腸炎的小鼠的生態失調與人類 IBD 特別相關，因為與 IBD 相關的風險等位基因或多態性與先天性和適應性免疫成分有關。與小鼠研究相似，兩項人類研究表明，與健康受試者相比，IBD 患者腸道微生物群落的特點是微生物多樣性低、變形菌門（尤其是腸桿菌科）的產物以及厚壁菌門的減少。
一項人類隊列研究發現，核苷酸結合寡聚化結構域 (NOD)-2 風險等位基因劑量與 IBD 患者腸道標本中腸桿菌科的相對豐度呈正相關。
在 UC 患者中，與炎症的中度和輕度階段相比，在嚴重階段觀察到的變形桿菌水平顯著升高。
在新發 CD 的初治兒科患者和非 IBD 對照受試者之間，迴腸和直腸活檢（但不在糞便樣本中）的黏膜相關微生物組存在明顯差異。變形菌的相對豐度增加，包括腸桿菌科、巴氏桿菌科和奈瑟菌科，將 CD 相關細菌群落與健康對照組區分開來。與慢性炎症一致，伴隨變形桿菌屬優勢的腸道微生物群落改變不僅見於傳染性病原菌或原生動物寄生蟲引起的急性炎症，而且見於實驗性和人類結腸炎相關的結腸直腸癌。
最有趣的生物體，通過一個孤立的病例報告與 IBD 有關，該病例報告一名感染這種細菌的小男孩在放射成像上出現迴腸增厚，這是克羅恩病的典型表現。
血清學研究表明，與健康對照相比，克羅恩病患者的大腸桿菌抗體數量增加。具體地說，已發現37-55 % 的克羅恩病患者、2-11% 的潰瘍性結腸炎患者和 <5% 對照組患者的百分比。
此外，克羅恩病患者中這些抗體的存在與更嚴重的表型相關，其特徵是小腸受累、疾病進展頻繁、病程更長和對手術的需求更大，這表明它們可以用作克羅恩病的預後標誌物。
06 變形菌與代謝性疾病
飲食被認為是塑造腸道微生物結構的最關鍵的環境因素之一。
△ 肥胖：豐富的變形菌為特徵
累積證據表明，人類和齧齒動物的健康和肥胖個體的腸道微生物群的分類和功能組成存在差異。
此外，肥胖表型通過糞便移植的傳播能力表明腸道微生物群落的改變，作為主要觸發因素，是因果關係而不是結果。
腸道微生物群的分類組成失衡，稱為生態失調，在代謝紊亂中得到充分證明，並被視為厚壁菌門相對於擬桿菌門的相對豐度增加（F:B 比率）。儘管一致的研究結果普遍支持這一概念，但代謝紊亂期間的生態失調通常包括變形菌的患病率增加。
例如，一項對兒童腸道微生物群的研究發現，與低脂肪、高纖維飲食兒童相比，食用高熱量、高脂肪、低纖維飲食的歐洲兒童中的變形桿菌數量更多。
這種差異揭示了腸道微生物群落對非洲兒童飲食的適應性，這可以提高他們從難消化的多糖中獲取能量的能力。此外，一些導致有害代謝影響的因素，例如食用無熱量的人造甜味劑和乳化劑（通常用作加工食品中的添加劑），也會損害血糖控制並誘發變形桿菌繁殖。
特別是，人造甜味劑介導的腸桿菌科和Delta-proteobacteria類相對豐度的升高與 2 型糖尿病 (T2DM) 患者的結果一致，表明葡萄糖穩態和腸道變形菌之間存在聯繫。相比之下，證明變形菌的豐度與糖尿病表型呈負相關，挑戰代謝疾病患者中高豐度變形菌的概念。
為支持代謝紊亂與變形菌屬的擴張之間的關係，變形桿菌屬的致肥胖潛力已在無菌小鼠的單關聯研究中被確定。
在對一名病態肥胖志願者進行的減肥試驗中，腸桿菌科的相對豐度逐漸減少，假設腸桿菌在代謝惡化中具有致病作用。用從肥胖的人類腸道中分離出來的陰溝腸桿菌B29對無菌小鼠進行單菌定植足以誘導肥胖和胰島素抵抗。
這一發現支持了這樣一個假設，即以豐富的變形菌為特徵的不穩定的腸道微生物群落可能代表代謝紊亂的主動特徵，而不是被動後果。
△ 營養不良兒童：變形菌成為優勢菌
營養不良會導致其他健康問題，例如消瘦和夸希奧科病。在發展中國家，營養不良是威脅 5 歲以下兒童生命的疾病。
營養不良的主要病因是在孕期或產後頭 3 年由於大量營養素缺乏和微量營養素缺乏導致的慢性能量負平衡。
然而，最近的研究表明，孟加拉國和馬拉威營養不良兒童的腸道微生物群落結構和基因含量與營養良好的兒童不同。在這些研究中，在營養不良的兒童中普遍觀察到變形菌的優勢和腸道微生物群的低多樣性，並被認為是腸道微生物群成熟的障礙。
此外，最近的一項研究揭示了腸桿菌科細菌與營養不良下的腸道黏膜免疫球蛋白 A (IgA) 反應之間存在機制上的相互關係，這會引發腸病並中斷黏膜免疫的發展和健康微生物群的組裝。
鑑於生態失調驅動的選擇壓力似乎干擾了微生物群的穩定性，變形菌隨後藉此機會增加了它們的適應性。微生物群落在異常代謝條件下的不穩定性已被解釋為對定植的抵抗力受損。
當接種來自肥胖人類供體的培養細菌（「肥胖受體小鼠」）的無菌小鼠與攜帶來自瘦肉供體的細菌物種（低脂肪、高纖維飲食）的小鼠共同飼養時，它們被瘦肉有效定殖供體來源的細菌菌株及其肥胖表型得到改善。相比之下，瘦小鼠沒有被來自肥胖小鼠的外源或外源細菌菌株定殖。
這一發現表明，生態失調的特點是傳播能力減弱和對定植的抵抗力。鑑於 kwashiorkor 兒童的腸道微生物不成熟且富含腸道病原體營養不良被認為與對殖民化的抵抗力有缺陷有關。
總的來說，這一間接證據導致了這樣一種觀點，即腸道變形菌的擴張反映了宿主的能量不平衡和不穩定的微生物群。有趣的是，在非疾病狀態下，如新生兒期和胃繞道手術後也觀察到腸道微生物群落的不穩定結構和高豐度的變形菌。
07 宿主對變形菌的識別
與大多數細菌一樣，在細胞外環境中對變形菌的初步識別是通過病原體識別受體 (PRRs) 發生的，PRRs 識別微生物相關分子模式 (MAMPs)——一個包括病原體相關分子模式 (PAMPs) 和危險相關分子模式的統稱分子模式（DAMP）。
這些信號受體可分為三個家族：
- Toll 樣受體 (TLR)
- 維甲酸誘導基因 I (RIG-I) 樣受體 (RLR)
- 核苷酸寡聚結構域 (NOD) 樣受體 (NLR)
儘管至關重要的是，只有 TLR 家族參與識別腸細胞表面的細菌配體。
存在於變形菌細胞表面的主要 MAMP 是脂多糖 (LPS) 和鞭毛蛋白，它們分別被 TLR4 和 TLR5 識別。其他參與細菌識別的TLR包括檢測細菌脂蛋白的TLR2和檢測未甲基化 CpG DNA 的細胞內受體 TLR9。
LPS 的產生和鞭毛組裝是在原核生物中觀察到的兩個最動態的過程，這些結構組成的巨大差異反映在不同變形菌家族成員中觀察到的先天免疫反應的強度和方向上。例如，彎曲桿菌和螺桿菌屬LPS 與大腸桿菌LPS 的不同之處在於具有更長的醯基鏈和增加的鏈連接和脂質 A 磷酸基團的修飾。
在許多病原生物體（例如百日咳桿菌和幽門螺桿菌）中觀察到脂質 A 錨中的一個或兩個磷酸基團丟失，並且已被證明可提供對抗菌肽的抗性。
參與細菌識別的 TLR 的遺傳變異與 IBD 相關。2010 年發表的一項薈萃分析表明，TLR4 Asp299Gly 和 Thr399Ile 變體都賦予白人患克羅恩病和潰瘍性結腸炎的統計學顯著風險。有趣的是，這兩種變體都位於 LPS 結合域內 TLR4 的胞外域，並且被認為會影響蛋白質的二級結構。
這些功能變體的存在已被證明會影響 LPS 反應性，並使個體更容易受到革蘭氏陰性菌的感染。證據還表明，這些遺傳變異的存在可能會影響基礎免疫狀態。
因此，有理由推測，在 TLR4 基因變異的攜帶者中，在營養不良事件之前或期間發生的免疫反應改變，可能足以驅動 IBD 發生不可挽回的免疫反應改變。TLR9 中的遺傳變異也與 IBD 易感性增加有關。證據不如TLR4那樣令人信服，儘管這一警告可能反映了 TLR9 處理來自所有細菌的配體而 TLR4 反映革蘭氏陰性菌易感性的事實。
總結
變形菌門是腸道菌群中四個主要門（厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門和放線菌門）中最不穩定變化最快的門。變形菌門作為一線反應者，對環境因素（如飲食）反應敏感。
總的來說，迄今為止的許多研究都支持這樣一個概念，即腸道中大量變形菌反映了生態失調或不穩定的腸道微生物群落結構。除了外源性腸致病性變形桿菌外，健康的哺乳動物腸道還含有數種屬於該門的共生細菌，作為其天然腸道菌群。
這些細菌在比例較小時似乎是良性的，而在某些腸道環境下，它們會變成可引發炎症反應甚至代謝障礙。
然而，腸道中變形菌的長期富集可能代表不平衡的不穩定微生物群落結構或宿主的疾病狀態。因此，時間順序監測，而不是橫斷面研究，可能是根據腸道中變形菌的比例確定疾病風險的更好方法。
在健康腸道中，免疫系統嚴格調節其反應以維持與共生菌的共生關係。這種可能性表明存在正反饋循環。環境或宿主因素（例如低纖維飲食和急性或慢性炎症）破壞體內平衡，具有選擇性並導致腸道內大量變形菌的生態失調。由於宿主無法保持共生的變形菌而導致變形菌的不受控制的擴張，在一小部分和微生物群落對定植的抵抗力降低的情況下，可以進一步促進炎症或外源性病原體的入侵。
因此，切斷反饋迴路的策略可能包括優化腸道微生物群和宿主之間的夥伴關係。鑑於大多數研究已經在與宿主生理學相關的背景下描述了微生物群落狀態，因此對於未來的炎症和代謝干預治療，首先需要判別變形菌的豐度以及是其是否不受控制擴張，另外需要確定變形桿菌大量繁殖的原因以開發有效的治療方法。
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