本文來源：中華結核和呼吸雜誌, 2023,46(1) : 82-86.
本文作者：楊婷婷 高莉蓉 黃建安
免疫檢查點抑制劑（ICI）顯著改善了晚期非小細胞肺癌患者的生存時間，目前臨床研究顯示，大多數類型腫瘤使用免疫檢查點抑制劑仍存在較高的獲得性耐藥率及較低的總體應答率。研究數據顯示，208例使用ICI後出現獲得性耐藥的患者中，55.3%出現寡進展，44.7%出現系統性進展，寡進展是免疫治療出現耐藥後的主要進展模式，局部治療是免疫治療後寡進展的主要治療策略。本文就免疫治療耐藥後發生寡進展的治療進行系統性的綜述。
一、寡進展的定義
免疫治療發生耐藥，分為原發性耐藥和獲得性耐藥，而獲得性耐藥的常見模式之一是寡進展。寡進展的定義是由寡轉移發展而來的，1995年Hellman與Weichselbaum共同提出「寡轉移」的概念，寡轉移是指診斷時數量和分布有限的遠處轉移性疾病分布狀態，寡進展是指原發部位及大部分轉移灶被控制，只有1個或有限數量的轉移灶復發或進展。對於兩者的概念可以從三個層面來了解，首先從生物學層面，寡轉移/寡進展是指轉移能力有限的腫瘤患者，狀態介於局限的腫瘤和廣泛轉移的腫瘤之間。其次對於轉移病灶的部位和數量還沒有標準的界值，歐洲指南提出轉移灶≤5處（有或沒有≤3處受累器官），而美國鐳學會認為病灶的數量不超過3個，除了數量，轉移區域也納入了考慮範圍內，胸內（N1-N3站或鎖骨上）淋巴結不論轉移灶數量都被視為1個轉移區，每一次腦轉移都被算作不同的轉移區域，而對於縱隔轉移性淋巴結不被認為是新的轉移部位。從治療層面來理解，寡轉移是有潛在治癒可能的晚期肺癌。2017年國際抗癌聯盟（UICC）頒布的第8版肺癌TNM分期標準中將M1分為M1a，M1b和M1c，而寡轉移患者處於M1b，M1b預後與M1a類似，明顯優於廣泛轉移患者。另外一些研究者將寡轉移/寡進展患者根據轉移灶數目/轉移器官數目進行危險度分層，以此來更好地對這類疾病進行研究，寡轉移/寡進展的定義目前仍存在很多的爭議，這都需要大量的前瞻性研究和臨床試驗來進一步完善相應的標準，以便更好地對這類患者進行臨床管理。
二、寡進展的治療
免疫治療後發生寡進展，其中有65%只發生在一個部位，這與以前化療和EGFR-TKI治療的失敗模式一致，60%的患者是在原有腫瘤部位進展的，寡進展病變發生的最常見部位是肺和淋巴結。局部治療（local therapies，LT）是免疫治療後寡進展的主要治療策略，主要包括放療（radiation therapy，RT）、熱消融（thermal ablation，TA）和手術，可延長患者進入下一線系統治療的時間。
1.放射治療：放射治療在相關研究中已經顯示了良好的療效。在一項大型回顧性研究中，納入了100例接受帕博利珠單抗治療的患者，有13例發生了寡進展，其中9例患者聯合了RT治療並獲得了較好的臨床療效。另外一項研究納入了208例免疫治療後發生耐藥的患者，其中115例發生寡進展，93例為系統性進展。在寡進展患者中局部放射治療聯合ICI占比33.0%，在進行聯合治療後患者的PFS和OS明顯延長，並且寡進展患者的進展後PFS（P=0.001）和OS（P=0.003）均明顯優於系統性進展患者。對於進行局部治療的部位，Rheinheimer等對372例使用ICIs治療的晚期NSCLC患者進行了回顧性分析：約13%的患者發展為寡進展，與顱外腫瘤相比，局部治療常用於腦轉移患者（72%比49%）；此外，與ICI單藥治療相比，局部治療更常用於ICI聯合化療治療的患者（90% 比 50%）。
放射治療中的立體定向放療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）因其具有足夠高的放療劑量，並且最大程度地減少了對鄰近正常組織的照射，對比與傳統放射治療來說，能發揮更好的療效。最近報導的1例使用納武利尤單抗後完全緩解的患者，在右側腎上腺出現轉移後接受了SBRT，同時繼續維持免疫治療，隨後病情達到了部分緩解。儘管腎上腺轉移可以進行手術切除，但是由於SBRT較高的局部控制率和良好的安全性，與免疫治療聯合時還可以產生協同抗腫瘤效應，因此在本例患者中也顯示出良好的療效，並且避免了手術引起的創傷。另外一項研究納入了24例免疫治療後發生寡進展的患者，發現SBRT與ICIs進行聯合治療時，中位 PFS和中位OS分別為11和34個月，34個寡進展病灶的中位局部控制時間為43個月，1和2年的局部控制率分別為100%和81.8%，結果顯示SBRT可以成為免疫耐藥發生寡進展患者的有效治療策略。正在進行的一項Ⅱ期臨床研究納入了68例耐藥後發生寡進展的患者，將患者進行1∶1隨機分組，一組採用當前的系統治療聯合立體定向消融放療（stereotactic ablative radiotherapy，SABR）另外一組按照標準治療方案進入下一線治療，從而觀察SABR在寡進展患者中的療效，這項研究將為SABR在寡進展中的應用提供更高水平的依據。
如何對腦部的寡轉移病灶進行放療也存在爭議。目前認為立體定向放射外科（stereotactic radiosurgery，SRS）適用於「局限性」腦轉移瘤患者，儘管「局限性」的定義仍在不斷演變。除了SRS，還可以選擇全腦放療（whole-brain radiotherapy，WBRT），對於接受WBRT的患者，可以使用另外的技術以避免與WBRT相關的長期認知功能下降，例如可以保留海馬區，目前存在Ⅲ期試驗正在比較5~15個腦轉移瘤患者中採用避免海馬區的WBRT（全腦RT）和單獨使用SRS的結果。
RT在免疫治療後寡進展病灶中的應用還存在眾多的問題。首先是對於患者的選擇，由於對寡進展的定義仍不清楚，目前存在兩項研究，SABR-COMET-3和SABR-COMET-10是兩個隨機對照的Ⅲ期試驗，將分別評估有1~3個和4~10個寡進展病灶的患者使用SABR的療效，這些研究將有助於更好地了解哪些患者能真正從放療中獲益。其次是放療的開始時間，臨床上通常根據CT或PET-CT來判斷病灶的進展，免疫治療後寡進展病灶的發展速度可能較為緩慢，同時在免疫治療後，可能觀察到假性進展，這都要求臨床醫生慎重選擇進行RT的時間。另外局部放射治療的最佳劑量方案尚未得到很好的確定。有研究發現，消融劑量有利於釋放腫瘤相關抗原，最大限度地激活免疫反應。然而，低劑量給藥可能通過促進T細胞向腫瘤的運輸和浸潤來影響腫瘤微環境。因此需要進一步明確消融治療對激活全身免疫系統的確切的機制。此外，系統治療和局部治療的最佳順序仍不清楚。儘管使用了先進的放射治療技術來提高放射治療的準確性並將毒性降至最低，但多部位局部治療，尤其是與系統治療同時進行時可能會導致毒性的積累。最後，在雙免疫檢查點抑制劑聯合使用時，更應該注意這些累積毒性與療效之間的關係，目前正在進行的早期研究NCT03275597正在進行。
2.熱消融治療：2021年NCCN將熱消融（thermal ablation，TA）納入了非小細胞肺癌患者指南中，主要包括射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）、微波消融（microwave ablation，MWA）和氬氦刀冷凍。TA有以下優勢：首先熱消融是一種微創療法，可以用於肺功能不足的患者，這些患者不宜進行手術和放療。一項前瞻性的研究評估了106例患者中，183處肺部病灶接受了RFA治療，結果顯示，在1年以上的定期隨訪中，患者的用力肺活量沒有惡化。其次，與SBRT不同，TA只需要1次治療，在疾病復發的情況下仍然可以重複進行。TA被證明可以與腫瘤的免疫治療產生協同作用，可以使外周血中一些細胞因子增加，包括IL-6和IL-10，RFA也被證明降低了調節性T細胞的水平，這些都影響了機體的抗腫瘤免疫反應。在患乳腺癌的小鼠模型中，研究者將小鼠分為4組，分別為MWA與PD-1和CTLA-4抑制劑的聯合治療組、PD-1和CTLA-4抑制劑聯合治療組、MWA治療組、不採取治療組。發現加用MWA的聯合治療組顯著延長了小鼠的存活時間，並進一步增加了外周血中CD8+T細胞的比例以及IFN-γ的水平，可以增強機體對腫瘤的適應性免疫應答。
如何選擇最合適的消融方式，涉及腫瘤的大小、位置及患者的一般情況。RFA是一種廣泛可用的技術，有效性和安全性已得到多項研究證實，但MWA更適用於較大的腫瘤，肺部病灶微波消融可產生約6 cm的消融範圍，而射頻消融面積僅為3 cm，雖然MWA對肺門和主要血管附近的腫瘤可能更有效，但是由於手術過程中較高的溫度和較大的消融面積，如果病灶在肺門附近，則增加了支氣管瘺的風險，而在冷凍消融中，可以減少對支氣管和血管的傷害，這一特點使其成為治療肺門或主要血管附近腫瘤的理想選擇。影像引導下經皮消融的絕對禁忌證包括嚴重肺氣腫伴肺大皰、患者預期壽命<3個月、EOCG評分>2分、難以糾正的出血性疾病以及小細胞肺癌。相對禁忌證是位於大血管或肺門附近（<1 cm）的腫瘤，肺功能較差的患者。雖然大多數患者能夠耐受TA，但是熱消融也存在一些併發症，最常見的併發症是氣胸，發生率為52%，其次為胸腔積液，發生率為19%。
MWA達到的溫度比RFA更高，而且速度也更快，可以在較短的時間內消融較大的區域。研究者進行了一個Ⅲ期隨機對照試驗，在IIIB期和Ⅳ期非小細胞肺癌患者中比較了MWA聯合化療與單獨化療的療效，研究中對於發生寡轉移的數量沒有報導，但研究結果顯示MWA聯合化療組的PFS和OS較單純化療組增加。MWA不僅在聯合化療時能提高療效，在免疫治療後耐藥的患者中也發揮了重要的作用，最近的一項病例報導中，患者化療失敗後使用免疫治療，出現胸部寡進展，伴有擴大的原發性肺病變和縱隔 4R/7 淋巴結腫大，後採用 CT 引導微波消融切除原發腫瘤。一個月後，胸部 CT 掃描顯示右下葉腫塊逐漸吸收，同時增大的 4R/7 淋巴結也顯著縮小，並在隨後的隨訪中繼續縮小，這是第一個在獲得免疫耐藥後，在鱗狀非小細胞肺癌中觀察到MWA持久的遠隔效應的病例，局部消融治療不僅消除了原發灶，並通過增強免疫系統對遠處病變產生抗腫瘤作用，因此，局部消融可能對免疫治療產生耐藥後患者提供新的思路，但是局部消融在免疫治療如何發揮作用的機制也需要進一步闡明。
在不同的TA方式中，冷凍消融也受到關注，冷凍消融的優點是疼痛輕，對支氣管的損傷小。此外冷凍消融後能觀察到較高白介素1和白介素6浸潤，表明冷凍消融可以向體循環釋放更多的抗原，比RFA和MWA更能激起全身的免疫反應。最近一項前瞻性對照研究中，實驗組是冷凍消融聯合同種異體自然殺傷（NK）細胞，對照組是單純冷凍消融患者，結果顯示實驗組患者的免疫功能和生活質量顯著提高，患者的疾病緩解率和控制率也顯著提高。然而，關於消融和免疫治療的研究還處於起步階段，還有很多問題亟待回答，例如消融誘導的免疫反應的具體類型、最合適的消融方式以及如何和抗腫瘤治療最有效結合和協同，正在進行的第二階段臨床試驗（NCT03290677）正在評估冷凍消融治療在對ICI治療下進展的Ⅳ期肺癌患者的安全性和可行性。
3.手術：目前，手術治療在非小細胞肺癌寡進展中的研究比較局限。一項研究評估了晚期非小細胞肺癌系統治療後因寡進展而行手術切除的患者的PFS及OS。其中28例患者接受了手術治療，包括12例肺部病灶及16例其他部位病灶，結果顯示中位PFS為7個月，其中對肺部病灶行手術切除的患者有更好的PFS，這說明手術切除可以使系統治療後發生寡進展的患者獲得較長的生存期。此外，手術切除的病變組織可以進行靶向基因檢測，以便於發現新的基因靶點。目前對於接受肺部手術的患者，需要注意手術時出現的免疫抑制劑引發的肺炎的問題，因為ICIs的副作用會有延遲現象，因此，對於接受手術的免疫治療後發生寡進展的患者，是否有必要在術前停止一段時間免疫治療仍然存在爭議。手術聯合系統治療在寡進展性疾病中發揮了重要作用，但是這種獲益是基於腫瘤的生物學特性還是應用的治療方式仍有待確定，此外，必須確定可靠的分子標記，以確定哪些患者能從手術治療中獲益，以避免過度治療。
三、總結與展望
目前ICIs仍是晚期非小細胞肺癌的重要治療策略，但是免疫治療後出現耐藥嚴重影響了患者的生存時間和預後，目前對於免疫治療的耐藥機制已經有了初步的研究，但是還需要更多的研究來明確主要發揮作用的機制，以進一步預防耐藥和克服耐藥。寡進展是獲得性耐藥中主要的進展模式之一，NSCLC轉移性患者歷來被認為是無法治癒的，但是越來越多的證據表明，局部治療在改善晚期患者的無進展生存期和總生存期方面發揮了作用，並更多地應用於臨床，但是對於如何挑選最佳患者，局部治療與系統治療之間的聯合治療方面仍存在眾多挑戰，如何使局部治療在寡進展患者中發揮最佳療效，這需要更多前瞻性的臨床研究進一步探索和驗證。
本文編輯：蔡蜀菁