線粒體基因分析發現,瘦子的有害基因突變是胖子的三倍

萬物史話 發佈 2023-12-08T00:25:00.309971+00:00

文/金力談人類宿命的話,我不得不提一個人叫JV Neel。復旦大學遺傳學科,大家知道是世界上頂級的,最泰斗的是談家楨先生,接下來有盛祖嘉和劉祖洞先生,而劉祖洞先生正好是我的導師。劉祖洞先生的Ph.D導師是JV Neel。

文/金力

談人類宿命的話,我不得不提一個人叫JV Neel。復旦大學遺傳學科,大家知道是世界上頂級的,最泰斗的是談家楨先生,接下來有盛祖嘉和劉祖洞先生,而劉祖洞先生正好是我的導師。劉祖洞先生的Ph.D導師是JV Neel。JVNeel是最偉大的人類遺傳學家之一,創始人之一,他在1962年提出了一個假說叫「節儉基因假說」。他說人類原來的生存環境是食物高度匱乏,需要高強度獵食。

我不知道大家把這兩件事情連在一起的話,能夠想到什麼?我想到的四個字叫「暴飲暴食」。也就是說我們的祖先把一個獵物打下來以後,不僅要吃飽,而且要把它轉化成營養儲存下來,因為他也許後面三四天都吃不上東西了。也就是說我們的基因是能夠高度適應環境的,能夠高效利用營養,並且存儲營養,這個能力實際上是非常強的。

我們對化學能的利用,能強到什麼程度?大家想我們早晨吃一碗粥就那麼一點東西,幾顆穀粒我可以支撐整整一上午。你想想如果要讓一輛車動起來的話,你要加多少油進去,它才能真正動起來?也就是說人類作為一個生物對能量的利用,對食物的能量的利用,實際上能力非常強的。也就是說我們的基因是很強的基因,它是適合食物高度匱乏,高強度獵食這樣一種生活方式的。

但很不幸地是我們的生活方式發生了改變,我們有足夠多的食物,而我們的工作強度,生活強度不再那麼強,我這裡並不是指腦,而主要指用體力。這種變化造成了什麼呢?造成了你大量的食物營養攝取之後,你是沒辦法消耗掉的。所以JV Neel認為人類本身攜帶的是高度節儉的基因,但是生活環境發生變化以後,我們各種各樣的疾病都來了,所以他認為節儉基因在高度變化的環境當中,是造成疾病的各種原因。

因為我們這樣的基因是幫助我們的祖先作為一個物種活下來。所謂曾經的適應,但是這些突變永遠埋在我們的基因組裡面,變成一個永遠的困擾。只要我們的生活方式不回到我們的祖先那樣的話,就意味著我們很容易生病,自然會生病,也就是說我們必須為我們這個物種還在生存著,這樣一件事情去買單。

舉一個例子,全世界最肥的國家這裡列出十個,大概有七個八個是太平洋島國的。這個例子當初是JV Neel提出來的,他說當一群人駕著小船,帶著有限的食物和水,駛向無邊的大海,你不知道下一站在什麼地方,在這過程當中一定會有大量的死亡,誰活下來?對營養儲存和利用的能力強的那些人,這樣的基因可以做這件事情。到了島上有足夠的食物,碳水化合物,那你就胖。所以說湯加的國王你沒有400鎊,就別去想做國王。所以現在太平洋島國的人普遍的肥胖。

那高血壓發病率最高是在是哪個人群?美國黑人!我一直覺得很納悶,為什麼美國黑人高血壓發病率那麼高?想想他們的祖先黑人的話,在非洲吃的那麼少,也都很瘦,為什麼美國黑人到了美國就胖,很簡單的理由說他們吃的好了。那是不是這樣呢?

所以我當時在美國的時候,就是研究美國黑人的高血壓究竟是怎麼回事?我們發現它的鈉離子通道的基因上面有突變,而且各種不同的突變,分析下來以後,這些突變比沒有突變的那些個體的保水能力強,那保水能力強,跟高血壓有什麼關係呢?

實際上你可以把人的心血管系統看作一個自行車的內胎。這個內胎像心血管系統,什麼叫血壓高?你摁一輪胎是不是很硬?什麼情況血管會硬?第一個原因是:氣太足了,第二個原因是:輪胎老化了。輪胎老化是血管的問題,氣太足就是保水能力的問題,血量的問題。所以不管是什麼原因,你有高血壓的話,醫生給你吃的第一副藥的話,基本上就是利尿劑,讓水排掉,血壓馬上下來。那問題是這些突變從哪來的?

我首先想到的是他們從非洲過來的,那我到西非去看看有沒有這些突變,我到西非采了很多樣,回來一看發現壓根就沒他們這類突變。只有美國黑人特有的,白人也沒有,這些突變好像天上掉下來的。後來呢,我看了很多資料,我就覺得事情應該有個明確的答案了。

就是西非黑奴販運的過程,實際上是一種非常殘酷,沒有人道的過程。也就是說這些非洲黑人是綁在貨架上運過來的。很少的食物,很少的水,死亡率多少呢?百分之六七十!誰活下來?如果你有突變,保水能力強,喝水比別人喝得少,你活下來,而其他人都死掉了。那這些人就變成了美國黑人的祖先。到了美洲有足夠的水,那血壓自然就升高了。

所以我們對美國黑人做了一個非常細緻的研究,就是看它的海上苦難和到了美國之後的一個歷程的話,發現了他們好多基因都遇到過自然選擇,而這些跟他們艱苦的歷程是有關係的,所以這些又跟他現在的疾病,如高血壓、前列腺癌、糖尿病,這些都有關係。當然它也得到了很多好東西,譬如說跟歐洲人的混合的話,它獲得了抗流感的基因。這件事情很重要。有個朋友寫了本《槍炮病菌鋼鐵》的書,就是說白人殖民主義者征服美洲最強的武器不是他的槍炮,而他身上帶的病菌使得美洲土著大量死亡。

接下去一個比較輕鬆的話題就是肥胖。我們實驗室也一直想搞清楚肥胖的原因,所以我們做了一件很有意思的事情,就是研究線粒體。線粒體是什麼?就是你有個細胞,每個細胞裡面呢都有若干個線粒體,這個線粒體起什麼作用?你吃了飯,澱粉降解成糖原,糖原直接在細胞裡面通過在線粒體附近把它轉化為能量,所以線粒體實際上在細胞裡面是一個能量的加工廠,或者說你可以把它看作是什麼?一輛車裡面的引擎,就是線粒體。線粒體它帶有自己的基因,譬如某位著名主持人,她那麼瘦,而我是相反的一類,我是想減肥但很難。那我在想我的基因跟她的基因有什麼差別呢?

於是我們做了漢族,還有維吾爾族的線粒體基因組分析,來看看之間有沒有差別,然後有一個很有意思的發現,就是那些怎麼吃都不胖的人,他的線粒體基因組裡面的有害突變比怎麼不吃都胖的人(比如像我這樣),它的有害突變的量增加三倍。我看了以後就很高興,為什麼?原來人胖是因為我的基因好,主持人瘦反而是因為她的基因不好

那怎麼去理解這件事情呢?大家記得線粒體是一個引擎,假設這裡有兩輛車,一部是好車,是像我的線粒體一樣,它是一個低油耗的車。人瘦是那輛車的引擎不好,是一個高油耗的車,然後我們同時一起吃飯,就如同加滿一缸油。我到達目的地只用掉半缸油,還有半缸油,怎麼辦呢?只能幹一件事情:就是放在自己的褲腰帶上了。那主持人的車開向目的地還沒到油就用光了。那她永遠不會胖,不胖反而因為她的引擎不好。

我們分析了兩萬七千多個人的線粒體的基因組,首先是發現人群在過去幾千年裡面增長得非常快,我不用遺傳學研究,大家都知道地球表面的人群的增長。但是我們有個很重要的發現,就是在人群當中有害突變,就是那些壞的突變的積累,非常迅速,比過去要快得多,也就是我們的人群當中,包括你我,我們的基因組裡面存在大量的壞的突變,那這些突變從哪來的?它對我們人群的健康,跟我們的疾病究竟有什麼樣的關係?那我們又回到了「節儉基因假說」,它是原始的環境,食物匱乏,然後通過自然選擇,使我們的基因很強,這是我們的祖先。

然後文明出現了,我們有了穩定的食物來源,而且這種文明讓自然界沒辦法對我們進行選擇了,使得我們積累了大量的突變。所以對人類疾病我們提出兩個模型:一類是說有那些常見變異,就是那些老的突變造成的跟我們疾病有關係,還有是一些罕見的突變,也就是新發生的突變,跟我們的人群有關係,就是「選擇放鬆假說」。

那新發生的突變我們提到在人群當中越來越多,它們在幹啥?我們的團隊在過去幾年裡面有一系列重大的發現,譬如說這些新的突變跟神經管畸形有關係,而且我們做的成型管畸形是那一類,你怎麼樣補服葉酸沒有用的那些。所以這個葉酸之外還有其他原因。第二類如脊柱側凸,就是後面脊柱不直的。

這使我想起一件事情,曾經南京有一位同志給我寫了一封信,說他們家天賦異稟,讓我去看看,體現在什麼地方呢?雙手過膝。那我想到劉備兩耳垂肩雙手過膝,然後我們去看了以後,帶他到醫院裡去檢查了一遍,發現他是脊柱側凸,因為脊柱側凸了以後,上身變短了,那兩隻手就下去了,於是我們把致病的基因找到了。

還有卵裂阻滯,我們知道16~17%的家庭是沒辦法生孩子的。那怎麼辦?可以人工授精、人工輔助受精,那輔助受精的話,有一些卵裂,本身它卵組織不能產生足夠好的卵子,這樣得話人工授精都幫不了。而這些呢都是跟新發的突變、罕見的突變,新產生的突變有關係。我這裡面只不過是給大家介紹了幾個例子,這僅僅是冰山一角。

總結一下,人類進化有兩個轉折點:

1、「走出非洲」去了不該去的地方,我們的膚色變化很重要,但膚色的變化對維生素D也好,對葉酸也好,都是廣泛影響各種各樣的疾病和人類的健康,我們的平衡點究竟在哪?也就是說那麼短暫的進化時間,接下去有那麼多的人類生活方式發生變化,所以人走出非洲某種角度上也可以是自己給自己沒事找事。

2、「農業產生」則也是可以說我們做了不該做的事情,因為我們的基因是不適應農業產生以後那些生活方式的。但是既然走到這一步,我們現在吃的太多,動的太少,曾經的適應成為永遠的困擾。

那最核心最關鍵的就是人類文明,讓我們拒絕自然選擇。體現在什麼地方?農業技術確保穩定的食物來源。我們有了足夠的時間催生人類文明,而人類文明產生以後,減弱了自然選擇對人類的壓力,我們想幹啥都可以用科學技術用工具去解決。但是裡面最大的貢獻者就是醫療技術,它提高了人類個體的生存能力和生殖能力。

但換句話來說,從純自然與生物的角度來看,也可以說讓不該活的人活下去,讓不能生的人生出來。因為這樣就大大增加了人類的遺傳負擔。那些生病的,或者說帶有很重要的遺傳缺陷的人,醫學讓其活下來,但是卻給我們整個人群把這些突變也帶下來了,而這些突變呢在不斷的產生,也就是我們的病會越來越多。怎麼樣對付它呢?我們的醫學也會越來越強,也就是說我們走上了一個無盡之路,走上了一個軍備競賽。所以人類確實需要好自為之。(本文為金力院士於2018 復旦哲學大會《人類與疾病》主題演講的部分內容)

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