《科學》新研究發現觸發情緒新機關,或為抑鬱症藥物打開新大門

金羊網 發佈 2024-02-27T13:58:11.514606+00:00

甘氨酸GPR158可能是引發重度抑鬱等情緒障礙的因素之一。

甘氨酸GPR158可能是引發重度抑鬱等情緒障礙的因素之一。

3月30日發表在《科學》(Science)雜誌上的一項研究《Orphan receptor GPR158 serves as a metabotropic glycine receptor: mGlyR》表示,甘氨酸GPR158是一種常見的胺基酸,具有向大腦傳遞「抑制」信號的能力,該信號可能是引發重度抑鬱等情緒障礙的因素之一。

2018年,Martemyanov團隊發現了一種新的甘氨酸受體GPR158。在被診斷為重度抑鬱症的人死亡時,GPR158在他們的前額皮層中存在異常高的水平。他們還發現,將小鼠暴露在慢性應激下,會增加小鼠前額葉皮層中GPR158受體的水平,導致類似抑鬱症的行為,如若阻斷遭受慢性應激小鼠中的GPR158活性,則會使它們對抑鬱症和應激影響產生抵抗力。此外,GPR158受體的活性也與前列腺癌有關。

這證明GPR158可能是治療情緒疾病的靶點。但它具體是如何作用的,其信號傳遞分子又是什麼呢?

2021年團隊的研究取得了突破,Martemyanov團隊看清了GPR158 的結構。這得益於顯微技術的最新進展,科學家可以在超低溫下冷凍蛋白質,並通過高倍顯微鏡的透鏡來檢查它們的組織,這種技術被稱為低溫電子顯微鏡,或Cryo-EM。這種顯微鏡是用電子束代替光波來成像蛋白質組件。「與光相比,電子的波長更短,這使我們能夠以接近原子的解析度可視化我們的樣品。」Martemyanov表示。他們所看到的讓他們大吃一驚:GPR158受體看起來像一個帶有隔間的微觀夾子,這種結構常出現在細菌細胞結構中。

2021年11月18日,Martemyanov團隊在《科學》(Science)雜誌發文《Cryo-EM structure of human GPR158 receptor coupled to the RGS7-Gβ5 signaling complex》詳述了發現GPR158受體結構的經過。首先,研究人員發現它與RGS複合物的結合方式,與大部分受體和常規信號轉導蛋白結合的方式相同,因此研究人員猜測,RGS蛋白可能就是GPR158受體傳遞信號的分子。其次,該結構顯示,該受體以兩個相互連接的GPR158蛋白的形式存在,並由磷脂加以穩定。Martemyanov解釋說,「作為與脂肪有關的分子,磷脂有效地將這兩個GPR158蛋白釘在一起。」

最後,在GPR158面向細胞外的一側,發現了一個不尋常的模塊,稱為緩存結構域(cache domain)。研究人員認為緩存結構域是激活GPR158的分子的捕捉器。緩存結構域以前從未在這些類型的受體中被觀察到,這也展現了GPR158這種「孤兒受體」的獨特生物學特性。

團隊人員之一Tthibaut Laboute博士解釋:一般來說,像GPR158這樣的G蛋白偶聯受體會結合G蛋白,從而激活細胞。但在上述結構下,當GPR158受體結合甘氨酸時,它並未與G蛋白連接,而是與一種叫做RGS蛋白的分子結合,從而產生了抑制劑,起到抑制細胞活動的作用。

多年來,科學家一直在研究細胞受體及其信號分子的作用。那些仍然沒有已知信號分子的受體,如GPR158,就被稱為「孤兒受體」。而這一發現意味著GPR158不再是孤兒受體,Laboute說。同時,該團隊將其重命名為「mGlyR」,是「代謝性甘氨酸受體(metabotropic glycine receptor)」的縮寫。

「孤兒受體是一個極具挑戰的工作。我想弄清楚它是如何傳遞信號的,」Laboute說。「讓我對這一發現感到非常興奮的是,它可能對人們的生活很重要。我們需要更多的研究來了解身體如何維持mGlyR受體的平衡,以及腦細胞活動如何受到影響。」

「我們迫切需要新的抑鬱症治療方法,」Martemyanov說。「我們還在繼續努力,如果mGlyR受體(GPR158)能成為新靶點,我們會非常高興。」

來源 | 澎湃新聞

責編 | 李可欣

編輯:李可欣

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