免疫系統和癌細胞之間如何拉鋸、較量

澎湃新聞 發佈 2024-03-01T20:42:06.822110+00:00

書封圖。《戰鬥細胞:人體免疫系統奇妙之旅》,理想國|海南出版社2022年9月版,[德]菲利普·德特瑪(Philipp Dettmer) 著,李超群 譯。對許多人來說,癌症很可能是最可怕的疾病。甚至提到這個詞,都會喚起一些人的恐懼。

書封圖。《戰鬥細胞:人體免疫系統奇妙之旅》,理想國|海南出版社2022年9月版,[德]菲利普·德特瑪(Philipp Dettmer) 著,李超群 譯。

對許多人來說,癌症很可能是最可怕的疾病。甚至提到這個詞,都會喚起一些人的恐懼。它是身體對你最大的背叛:你自己的細胞,決心不再做你身體的一部分。

簡而言之,癌症就是某些部位的細胞開始不受控制地生長和增殖。癌症可以分成兩種,一種發生於肺、肌肉、大腦、骨骼或性器官等實質性器官當中,形成腫瘤。你可以把它們想像成——細胞形成了一個獨立的村落,並且進一步擴張,發展成了身體大陸上的一個大都市。

顧名思義,「腫瘤」本來只是說「腫」;就像身體各部位也會腫一樣,腫瘤也不一定會要命。

有所謂的「良性腫瘤」,它和癌症這個糊塗近親頗有相似之處。二者的主要區別在於,良性腫瘤不會像癌細胞一樣侵犯其他的組織和器官,而是基本局限在某個部位,形成一個瘤子。此類腫瘤的預後都很好,通常只需觀察即可,不用切除甚至不用治療。但有時候良性腫瘤也可能危及生命,比如長得太大,壓迫大腦等器官,或是影響血管、神經等重要系統。這時,醫生一般會儘量在不損傷周圍組織的情況下切除腫瘤。是的,長腫瘤確實很倒霉,不過如果一定要長的話,就長良性腫瘤好了。

和長成腫瘤的實體癌不同,還有非實體癌,它們往往起源於骨髓,會影響血液、骨髓、淋巴液、淋巴系統這些「液體」部分。此時,患者的血管系統、淋巴系統這些高速路上,會擠滿大量無用的癌細胞,從而不堪重負(非實體癌也是由癌細胞構成的,自身並非液態)。這類癌症往往被統稱為「白血病」,或者「血癌」。

基本上,所有的組織和細胞都有可能癌變。既然人體是由許多種不同的細胞構成,所以癌症不是一種,而是有幾百種。每種癌症都不一樣,各有其危害性。有些癌症進展緩慢,可以有效治療,有些則來勢洶洶,惡性程度很高。在世的人中,有近1/4會在一生中患癌,1/6的人會死於癌症。所以基本上,每個人早晚都會認識某個癌症患者。

儘管癌症會嚴重傷害身體,癌細胞卻並非十惡不赦。它們並不想要傷害你。實際上它們什麼都不想要。就像我們講過的,細胞就是受程序控制的蛋白質機器人兒,只是會不幸地損壞、墮落。

或者不是細胞的問題,而是程序出了錯。我們長話短說:DNA 攜帶著生命的編碼,含有蛋白質和細胞構件的合成指令。這些指令會從DNA 中被複製、轉錄進蛋白質合成工廠「核糖體」,在這裡形成蛋白質。不同蛋白質有不同的數量和生產周期,這使得細胞可以行使一系列功能,如維持細胞自身代謝、對刺激做出反應及其他一些行為。

這個過程對生命非常關鍵,一旦遺傳編碼受損,會引起連鎖反應。比如蛋白合成得不正確,合成得太多或太少,等等,都會影響細胞的表現。DNA的這些改變叫「突變」——儘管這個詞容易引起聯想,但指的基本就是遺傳編碼有少許變動。人體的DNA每時每刻都在受損和改變,平均每個細胞的遺傳編碼每天都會受幾萬次損傷,也就是說,一個人每天都會承受總共數億億次的微小突變。這聽起來嚇人,實際上倒也還好,因為幾乎所有突變都會很快被修復,或者並不構成問題。因此大部分累積的突變不會造成什麼後果。

但這些損傷,還是會隨著生命的進展和細胞的增殖而慢慢累積起來。還記得上學的時候,老師發的那些複印效果很差的習題紙嗎?字跡的邊緣都有點糊了。要是把複印件的複印件拿去複印會怎麼樣?一遍遍地印,一年年甚至幾十年地印。也許某天有根頭髮落在了複印機上,或者文檔邊角磨損了,這些錯誤都會成為新複印件的一部分,並且留在後續所有的複印件上。

此類細胞損傷就發生在基本生命過程中,在細胞的分裂和維持人體運轉的過程中,沒有任何特殊的原因、理由,就是概率和壞運氣。許多生活方式會損傷基因編碼,增加患癌風險,如抽菸、喝酒、肥胖、接觸石棉等致癌物,或只是不塗防曬霜在烈日下暴曬等等。

總的來說,患癌的最簡單辦法就是活得足夠久。從統計上講,一個人不可能一輩子毫無癌變,哪怕最後他並非死於癌症。

細胞要發展成癌症,必須發生適當的突變,使得聯合抑制癌症的三種不同機制都失效。

第一種關鍵突變發生在「癌基因」中,這種基因監控著癌細胞的生長和增殖。比如,當你處在胚胎期,還只是一小團細胞時,有些癌基因的表達就非常活躍。一顆受精卵要在短短几個月之內變成萬億級的細胞,就必須要快速地分裂和生長,最終發育成一個小小人體。當胚胎發育充分,足以形成小人兒後,這些能引起快速增殖的基因就會關閉。幾年或幾十年後,當某個突變重新開啟了這些癌基因時,「墮落」的細胞就會開始快速分裂增殖,就像受精卵在子宮內變成人體那樣。所以第一個突變就是:快速增長。

第二種關鍵的突變要發生在修復遺傳編碼損傷的基因上,這種基因被恰當地叫作「腫瘤抑制基因」。這種基因能提供保護和控制機制,不停地掃描DNA,看有沒有異常和複製錯誤,一旦發現,馬上修正。如果此類基因惡變或出現故障,細胞基本就失去了自我修復的能力。

不過只有這兩種突變還不夠。

細胞在自身遺傳編碼嚴重受損、可能癌變時,往往會有所察覺。要是發現及時,它們就會啟動自毀程序,自行了斷。所以第三組必須「墮落」的,是能讓細胞通過凋亡而有序自毀的基因。我們已經講了好幾次「凋亡」,大部分細胞都是這樣死去的。它是細胞持續的自我再循環過程,可以避免細胞長期下來累積太多錯誤。

一旦細胞失去適時自毀的能力,無法修復遺傳編碼中自然累積下的錯誤,並且開始無限制地生長,它們就會癌變並產生威脅。當然我們對這個過程是有所簡化的。三套機制中的某一個突變是不夠引起癌變的,必須要三套機制中的多個基因都發生了惡變。但這只是癌症發病的基本原理。

某種意義上,一旦這些損傷累積起來,某個細胞變成了癌細胞,它就變成了別的東西。一種既古老又陌生的東西。幾十億年前,演化把細胞打造得可以自我優化,能在惡劣的環境中存活並茁壯成長。它們互相爭奪空間和資源,直到湧現出了一種激動人心的全新生命形式:合作。這種合作使細胞的分工和特化成為可能,細胞們作為一個整體變得更為成功。但合作也需要犧牲。一個多細胞的有機體要生存,集體的團結和利益比單個細胞的存活更重要。

癌細胞逆轉了這個過程,它不再是這個集體的一部分,而是某種意義上又變回了個體。原則上,這樣也沒問題。少數細胞自行其是,身體是能應付的,甚至可以和它們和諧共處。問題是,癌細胞往往貪得無厭,會不斷地分裂再分裂,直到再變成一團集體,宛如身體裡的一個新生物。它既是你的一部分,又完全不是你。它奪走你的身體所必需的營養,破壞原本從屬的器官,搶奪你的生存空間。

你或許覺得,演化早就該讓這種惡變絕跡,但因為人一般是過了生育年齡才得癌症,所以發展、優化對抗癌症的機制,沒有什麼演化上的好處。2017年,死於癌症的人當中,只有12% 年齡在50歲以下。所以你要是幸運地活到了老年,體內基本上會有一定量的癌細胞,只是可能在這些癌細胞有機會大發展以前,你已經因其他情況而死了。

因為癌症是持續的風險和既有的生存威脅,所以一般而言,人體——或者更準確地說,免疫系統——其實很擅長對付它。幾乎可以肯定,就在你讀本書這最後幾章的時候,你的免疫細胞就幹掉了體內某處的一批癌細胞。

在你的一生中,有些癌細胞可能長成小腫瘤,但最後會被免疫系統清除。說不定當下就在發生這樣的事,只是你毫不知情。所以你可以放心,體內長出來的癌細胞,絕大部分都會在不知不覺中被消滅掉。

這固然很好,但我們關心的不是99.99%的正常情況,而是那0.01%的可能:免疫系統落敗,新生癌細胞長成了威脅生命的真正腫瘤。

讓我們來了解一下「腫瘤免疫編輯」,免疫系統和癌細胞之間的拉鋸、較量。總的說來,它分為下面幾個階段:

1.免疫清除階段

現在恭喜你,你身體裡有了真正的癌細胞。它不能再監控並修復自身的遺傳編碼,也不再能自毀,已經失去約束,開始快速增殖,每複製一代就發生更多的突變。情況不妙,但也不糟。

在幾周之中,這個癌細胞瘋狂地自我克隆,先是生成了幾千繼而幾萬個拷貝,形成一塊兒微微小的癌組織。這番快速生長需要大量的養分,所以這顆迷你腫瘤開始偷取身體的營養,方法是指揮生成專為自己供血的血管。於是,癌細胞的自私行為就對身體造成了損害,周圍的健康體細胞因為缺乏營養開始死去。

不過我們前面講過,普通細胞的非正常死亡會引來關注,它會引發炎症,讓免疫系統高度警覺。

為了說明這個過程,我們可以設想一副場景:假設有一群布魯克林的居民不想再當紐約人,要在原來的地方成立一個名叫「腫瘤城」(這名字挺含蓄吧哈哈)的新定居點。

腫瘤城的市議會雄心勃勃,要打造一個驚艷的城鎮中心,於是訂購了大量的鋼筋、水泥、預製板、石膏板等建材,就在布魯克林的原址開始興建新的公寓樓、便利店和工商業。當然了,這些樓宇、建築都不是按照規範來修建的——它們缺乏規劃、質量很差、歪歪扭扭、邊緣毛糙,不但醜陋不堪,而且頗有安全隱患。修建過程也全無邏輯可言,樓就修在道路中間,聳立在休閒空地和現有設施之上。為連接新建築,原有街區或是要拆除,或是要疊床架屋,好為新公路讓道,把紐約的車流人流引來腫瘤城。許多布魯克林的老居民就被困在了裡面。老奶奶們的家被牆體圍住,無法出門買吃的,開始挨餓。

情況持續了一段時間,直到有一天,因為有大量投訴說老奶奶的屍體發出了惡臭,於是紐約市房屋檢查員和警察趕來調查施工人員。

我們把這番景象帶回人體內部。癌組織的瘋狂生長帶來的騷亂引起了免疫細胞的注意,其中的第一批,即巨噬細胞和自然殺傷細胞,會趕到腫瘤所在部位並發起進攻:它們想看看到底發生了什麼。癌細胞的一項標誌就是,它們會展現出「異常」跡象,比如細胞膜上沒有展示窗,或者只有很多應激分子。這樣的話,自然殺傷細胞會馬上開始工作,殺死癌細胞,釋放細胞因子,引發更廣泛的炎症,而巨噬細胞則開始清理屍體。

自然殺傷細胞釋放的信號也讓樹突狀細胞意識到了危險的存在,後者也被激活為緊急狀態。它們採集死亡癌細胞的樣本,激活淋巴結中的輔助性T細胞和殺傷性T細胞。你大概會納悶,既然癌細胞是身體的一部分,適應性免疫系統怎麼會有針對癌細胞的武器呢?

就像我們前面說過的,癌細胞總會有一些特定的基因惡變,從而導致蛋白質的異常。一些適應性免疫細胞有能與這些蛋白結合的受體。不過等適應性免疫細胞趕到時,腫瘤反正已經發展成了幾十萬個細胞,但事情即將出現轉機。T細胞開始抑制新生血管的生長,徹底餓死了許多癌細胞,或者至少讓腫瘤極難繼續生長。這就好比房屋檢查員在腫瘤城設立路障,阻止人流和資源進入這座違建的新城。

殺傷性T細胞會掃描腫瘤細胞的展示窗,一旦找到不該出現的異常蛋白質,就會命令細胞自毀。自然殺傷細胞會殺死那些隱藏了MHC分子窗口的癌細胞。癌細胞無處躲藏,也無法從血液中獲取新鮮的養分,腫瘤於是開始塌縮。數十萬癌細胞死亡,屍橫遍野。癌細胞的殘骸會被巨噬細胞清理、吞食。就像紐約市下令拆除違規建築那樣,免疫系統也會碾碎不該長的腫瘤——除非發生了一些意外。

2.平衡階段

眼看戰鬥即將結束,但自然選擇機制阻礙了免疫細胞大獲全勝。免疫系統一開始的反應非常有效。免疫細胞殺死了那些好心公示自己情況很不妙的癌細胞——細胞就是這樣設計的,它們要能在自己壞掉的時候報信,這其實是細胞還沒有完全墮落的表現。通常情況下,這樣就夠了,腫瘤會被清除掉。

不過,要是事態進展不順利,癌細胞就有機會進一步惡變,有點兒像我們前面講過的病毒。隨著癌細胞快速瘋狂的增殖,其遺傳編碼有更多的機會出現新錯誤,而它們的自我修復機制又早已損壞。

癌細胞活得越久,增殖越多,獲得新突變的機會就越大,這些突變能讓它們更善於躲藏,不被免疫系統發現。演化就是這樣,免疫系統盡力摧毀癌組織,同時就是在選擇生存能力最強的癌細胞。最後,幾十萬甚至幾百萬癌細胞死了,但仍有一個癌細胞活了下來,而且找到了有效反擊的辦法。

比如癌細胞要保護自己不被免疫系統攻擊,有一個巧妙又恐怖的方法:干擾殺傷性T細胞和自然殺傷細胞上的「抑制受體」。顧名思義,這種受體會「抑制」免疫細胞的殺戮。它們就像某種關停按鈕,可以在殺手細胞攻擊並殺死細胞前令其失活——從原理上說,這可是個好主意。我們一再提到,免疫系統威力很大,必須有阻止其反應過激的機制,因此抑制受體在免疫系統的複雜配合中有重要作用。很不幸,癌細胞可以發生某種突變,讓殺手細胞失活。

現在能抑制免疫系統的癌細胞出現了。於是,新的腫瘤開始生長,再次生成了成千上萬個不斷變異、突變的新癌細胞。

3.逃逸階段

經免疫系統錘鍊而成的新癌細胞,才是最終引起大問題的罪魁禍首。它們竟然對免疫系統有了免疫力!它們不會表現出內里的異常,不會釋放太多引起身體警覺的信號,就安靜地藏在眾目睽睽之下。它們釋放惡意信號,主動關閉了免疫系統。它們還會越長越大。隨著腫瘤的增長,它又開始造成健康組織的死亡,並再次引起注意——但這一回它可不好對付了。現在就到了腫瘤免疫編輯的第三個階段:逃逸。

癌細胞開始打造自己的世界,形成「腫瘤微環境」。

還是用布魯克林的腫瘤城來打比方的話,我們會發現,這次情況已經大不相同。市議會重建了腫瘤城,而且這一次它們還偽造了所有的許可文件,騙過了房屋檢查員。檢查員不再能下令拆毀不斷擴張的腫瘤城,於是它開始緩慢地接管原來的城市。癌細胞們豎起了新的路障,讓檢查員無法進入這些快速擴張的非法定居點,來檢查偽造文件的真偽。可以說,它們建起了免疫細胞難以穿越的邊境地帶。

如果這一切都實現了,癌症就基本上成功馴服了免疫系統並取得了勝利。免疫系統的攻擊方式悉數關停,唯有癌細胞肆無忌憚地生長。如果不做治療,最終這些優化後的新癌細胞會變得有「轉移性」,即想去探索天下,擴散進其他的組織和器官,繼續生長。一旦轉移到肺、大腦或肝臟這些重要器官,身體這台精密又複雜的機器就會開始崩壞。

就好比每天往汽車發動機里加裝一些沒用的零件,車是還可以跑一段時間,但總有一天發動機會無法啟動。癌症最後就是這樣取人性命的。腫瘤侵占大量空間、竊取大量營養,讓你真正的身體再無正常運轉的餘地,受累器官只得關停。簡而言之,癌症就是這樣打敗了免疫系統。不過,正如我們在本書最後一章要討論的,免疫系統或許也正是戰勝癌症或減輕其惡性程度的關鍵。

(本文節選自《戰鬥細胞:人體免疫系統奇妙之旅》一書,理想國出品,海南出版社出版,2022年9月版,作者菲利普·德特瑪(Philipp Dettmer),系德國信息設計師,後工業時代終身自我教育達人,自2013年起創立並主理網絡知識節目「簡而言之」(Kurzgesagt—In a Nutschell),如今已有近2000萬訂閱戶,總播放量超20億次。本書譯者為李超群,譯有《飲食的迷思》《顯微鏡下的室友》《大流行病》等。澎湃科技獲授權刊發。)

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