自新冠肺炎疫情以來，間充質幹細胞移植被認為是治療新冠病毒COVID‐19引起的嚴重急性呼吸窘迫綜合徵和細胞因子風暴的潛在候選者。日前，《幹細胞轉化醫學》雜誌發文重點提到[1]，間充質幹細胞的免疫調節具有臨床益處，可在免疫/炎症疾病如嚴重肺損傷、細菌和病毒感染相關的急性呼吸窘迫綜合徵中進行應用。
新發表的這篇綜述回顧了間充質幹細胞在肺免疫/炎症性疾病中的機制證據，並檢索了正在進行的臨床試驗，包括針對新冠肺炎相關的間充質幹細胞療法，進行了特別評論。
新冠疫情觸發空前的臨床試驗規模
由於高傳染性，新冠病毒導致的全球危機仍在升級。大多數感染患者病情輕微，症狀主要為發熱和咳嗽，而重症患者進展為急性呼吸窘迫綜合徵，並伴有細胞因子風暴，需要機械插管。現有的干預措施，不能滿足臨床需求，仍有許多患者無法生存。自疫情爆發以來，針對新冠肺炎的臨床試驗數量空前，其中包括使用間充質幹細胞的試驗[2]。
間充質幹細胞是具有廣泛免疫調節特性的多能幹細胞，自最初分離自骨髓以來，已在許多成人和胎兒來源的器官/組織中發現，如脂肪組織、牙髓、臍帶和胎盤。
除了具有分化為骨、軟骨和脂肪等細胞的能力外，間充質幹細胞的免疫調節特性在臨床上發揮著重要的作用，不僅能用於從再生醫學到免疫和炎症相關疾病的治療，還可用於第三方異體移植治療[3]。
間充質幹細胞治療免疫炎症性肺病的證據
2003年最早報導了間充質幹細胞移植在肺免疫/炎症性疾病方面的臨床前數據。此後，間充質幹細胞免疫調節特性所帶來的益處的相關數據有了不斷的積累。統計發現，超過三分之一的間充質幹細胞療法臨床試驗針對免疫/炎症疾病。
圖片來自文獻[1]
肺直接暴露於外部環境中，需要由原生上皮細胞和常駐肺泡巨噬細胞持續的免疫監控來維持體內平衡和健康。因此，在傳染性和非傳染性的許多肺部疾病中，免疫調節異常和炎症是常見的。
最早證明間充質幹細胞免疫調節作用的報告之一是減少博萊黴素誘導的小鼠肺部炎症[5]。不過，間充質幹細胞用於肺部疾病的臨床應用起步相對緩慢，大多數試驗在2015年才開始。但是，人們在十多年前就已經知道，靜脈輸注間充質幹細胞——任何細胞治療最典型的干預方法——會導致絕大多數細胞(80%~90%)停留在肺部，並隨著炎症的發生而進一步增加。因此，有討論認為間充質幹細胞治療可能對免疫/炎症性肺疾病特別有用。許多針對慢性阻塞性肺疾病的齧目動物研究表明，間充質幹細胞灌注可減少炎症和實質損傷 [6]。
間充質幹細胞治療免疫炎症性肺病的臨床現狀
直到今年，ClinicalTrials.gov網站已經登記了約70項使用間充質幹細胞治療肺免疫/炎症性疾病的臨床研究。最常見的靶向疾病是COVID‐19。其餘試驗包括關於哮喘，囊性纖維化、肺移植、塵肺病、輻射引起的損傷和未指明的肺損傷的試驗。
圖片來自文獻[1]
間充質幹細胞的來源很廣泛，最常見的兩種類型是骨髓間充質幹細胞和圍產組織間充質幹細胞，也有個別試驗使用牙髓間充質幹細胞和和嗅覺粘膜間充質幹細胞。絕大多數試驗採用靜脈注射的方式，也有通過霧化吸入或支氣管灌洗的方式進行治療[7]。
圖片來自文獻[1]
2020年2月，針對新冠肺炎的間充質幹細胞移植研究結果公布，這是我國學者發布的報告，評估了7名年齡在45至65歲的患者，接受間充質幹細胞輸注後全部康復，3名對照組患者中有1人死亡[8]。雖然樣本量小，但這些結果似乎與臨床前流感動物研究的結果趨勢相似，在這些研究中，多層螺旋CT的療效在病情/病理更嚴重的情況下更明顯。
除了專門針對新冠肺炎的間充質幹細胞移植試驗外，過去幾個月剛剛公布了4項間充質幹細胞移植治療嚴重急性呼吸窘迫綜合症和/或嚴重病毒性肺炎的試驗。
人們對使用間充質幹細胞移植的方式來治療嚴重肺部炎症和併發症有著濃厚的興趣。未來，間充質幹細胞可能成為更加有效的治療手段，幹細胞新療法的重要性也將在更多的臨床試驗中得到證實，最後會讓更多的患者受益。
結語
來源廣泛的間充質幹細胞已經成為了疾病治療的新趨勢，尤其是圍產組織來源間充質幹細胞，已經被應用在多種疾病的治療研究中。幹細胞已經被納入國家的戰略性發展規劃中，圍產組織作為幹細胞穩定且相對理想的來源，利用好這一類幹細胞資源，對人類健康將起到很大的作用。
參考文獻：
1. B. Linju Yen ,Men‐Luh Yen,Li‐Tzu Wang,et.al. Current status of mesenchymal stem cell therapy for immune/inflammatory lung disorders: Gleaning insights for possible use in COVID‐19. Stem cells translational medicine. https://doi.org/10.1002/sctm.20-0186
2. Leng Z, Zhu R, Hou W, et al. Transplantation of ACE2(−) mesenchymal stem cells improves the outcome of patients with COVID‐19 pneumonia. Aging Dis. 2020; 11: 216‐ 228.
3. Pittenger MF, Discher DE, Peault BM, et al. Mesenchymal stem cell perspective: cell biology to clinical progress. NPJ Regen Med. 2019; 4: 22.
4. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020; 382: 1708‐ 1720.
5. Lloyd CM, Marsland BJ. Lung homeostasis: influence of age, microbes, and the immune system. Immunity. 2017; 46: 549‐ 561.
6. Zhen G, Xue Z, Zhao J, et al. Mesenchymal stem cell transplantation increases expression of vascular endothelial growth factor in papain‐induced emphysematous lungs and inhibits apoptosis of lung cells. Cytotherapy. 2010; 12: 605‐ 614.
7. Weiss DJ, Casaburi R, Flannery R, et al. A placebo‐controlled, randomized trial of mesenchymal stem cells in COPD. Chest. 2013; 143: 1590‐ 1598.
8. International Society of Stem Cell Research (ISSCR). ISSCR Statement Regarding the Marketing of Unproven Stem Cell Treatments for COVID‐19.