解決罕見病的醫療費用問題，需要儘快建立一套包括基本醫療保險、大病救助、財政專項基金、社會援助等在內的用藥保障機制。
文 | 陳鑫
製圖 | 李澤坤、敖雨璐
不久前，湖南懷化人武仕平剛滿1歲的兒子確診為脊髓性肌萎縮症（SMA），眼見小生命肌肉慢慢萎縮，無奈有藥卻買不起，只能勉強用呼吸機維持生命，他決定在網上發帖「求藥」——70萬元一針的諾西那生鈉注射液（Spinraza），每一滴價值人民幣7000元。
9000公里外的南半球，同一種藥的政府採購價為11萬澳元/支，澳洲患者只需自付41澳元（約人民幣206元）。巨大的價格差掀起網絡輿論熱潮，讓罕見病SMA獲得前所未有的關注。
同藥不同價，罕見病藥物到底該定多少錢？
01
新藥研發：0.1%的成功和99.9%的失敗
一年前，跨國藥企諾華研發的一次性治癒SMA的基因治療藥物Zolgensma獲美國FDA批准上市，210萬美元（約1448萬元人民幣）一支的天價賦予其「史上最貴藥物」之名。
相比之下，渤健公司的諾西那生鈉的單價僅為Zolgensma價格的1/20，但患者需每年至少注射3劑，甚至可能終生注射。如果患者3歲確診，壽命達到50歲，按照上述注射頻率和價格，全部自費需耗人民幣1.029億元。
關於我國究竟有多少罕見病患者，目前並未有權威的統計數據。中國罕見病聯盟秘書長、北京協和醫院黨委書記張抒揚曾指出，中國約2000萬的罕見病患者，且每年新增患者超過20萬。由於罕見病往往確診難、藥價高、進不了醫保，這些「折翼天使」過早離開人世，而「噩夢」仍潛藏在基因中遺傳給下一代。
治療非典型溶血性尿毒症、陣發性睡眠性血紅蛋白尿的依庫珠單抗，成人年治療費用分別高達675萬元和507萬元；龐貝病，263萬元；戈謝病，235萬元……
根據IQVIA艾昆緯中國發布的《中國罕見病醫療保障城市報告2020》，僅成人年治療費用在200萬以上的藥物，就有5種；在兒童用藥方面，諾西那生鈉以年209萬元位列榜首。
在製藥行業工作過40多年的唐納德·基爾希曾在《獵藥師》一書中揭示了基因藥物的高價之謎：「在藥物研發領域，最艱難、最重要的抉擇就是——全力以赴還是索性放棄，孤注一擲還是及時止損。做抉擇時科學家往往無法獲得足夠的信息，因此該放棄而沒放棄的情況很常見，這也解釋了為什麼50%~75%的臨床試驗都以失敗而告終。」
藥企研發人員上報的研發項目中，往往只有5%能得到管理層的批准，其中約2%能研發出獲得美國FDA認可的藥物——也就是說，藥物研發成功的機率只有0.1%。失敗的那「99.9%」的研發成本，都將由這「0.1%」背負。
當科學家費盡心思研發出來的成果投入市場，藥企該如何觸及患者少、規模小的罕見病市場，才能賺回研發成本，還要小心不背上「黑心」產商的罵名。更何況，在患者把藥吃進去之前，你永遠都沒法知道藥的功效。
在美國，諾西那生鈉的定價為首年75萬美元，之後每年37.5萬美元，與之對應，該藥2017年、2018年為渤健公司創造了8.84億美元和17.24億美元的銷售額。諾西那生鈉公布定價之初，美國華盛頓州醫療管理局的一位官員曾對渤健公司直言：「這個價格是不道德的。」隨後在歐洲和加拿大，該藥物也遭到了類似的批評和抵制。
2019年4月3日，美國臨床與經濟評論研究所（ICER）公布了對諾西那生鈉和Zolgensma的臨床療效及價值進行評估的最終報告，極度認可了兩種藥物的臨床療效，以及對SMA患者及其家人生活品質的巨大改善。ICER的測算標準，即「每多獲得一個生命年，美國社會願意支付10萬~15萬美元」，而報告也是用以支持或者反對藥品的最初上市價格的有力武器。
當然，評估報告也毫不留情地指出，諾西那生鈉目前定價太高，遠遠超過了成本效益閾值，應該降價83%~90%；Zolgensma彼時還未獲批上市，建議上市後將價格定在31萬~89.9萬美元之間，儘管企業上市最終採用先前估測價格210萬美元。
即使前述「0.1%」背負了「99.9%」的成本，價格的形成也遠非「只看成本」這麼簡單，療效、剛需、專利壟斷都會推高救命藥的價格，原研藥企對專利藥的定價，就像保險行業的精算師一樣，需要細膩的算法，高了低了都不行。歸根結底，價格的形成取決於供需雙方的博弈。
2017年，兩種藥物還未上市，北京市美兒SMA關愛中心曾統計過中國SMA家長的價格預期及支付能力，結果顯示，如果是長期用藥，絕大多數家庭能承受的價格是每年10萬人民幣以內；如果是一次性治癒，有家長最多願意支付150萬人民幣。
諾西那生鈉只能算暫時擁有優勢。如果打著「一次性治癒」王牌的Zolgensma進入中國，正在開展III期臨床的羅氏口服藥物Risdiplam、以及安斯泰來、Cytokinetics合作開發的Reldesemtiv進展順利，藥企是否還會堅持原來的定價？
種種因素是否最終影響中國醫保目錄內藥品談判，尚不知曉。對於支付方而言，罕見病藥物證據的短缺將為支付決策帶來很大的不確定性——如何避免為沒有效果的藥物付費？如何通過設置支付限制，避免不可預期的支出？能不能在確定人群中觀察到預期收益？
只有隨著藥品上市時間的延長，這些不確定性才會在時間的迷霧中逐漸明晰。
02
10年之變：從「無藥可用」到「誰來支付」
一周過去，「一針70萬」的話題熱度不減，媒體也相繼刊出不同角度的報導聚焦罕見病。
讀完《人物》雜誌講述諾西那生鈉誕生與SMA中國家庭困境的舊文後，長期關注罕見病的北大遺傳學系副主任黃昱發了一條朋友圈感慨：「十年前我們在討論怎麼研發？哪裡有藥？怎麼引進？十年後的今天，我們開始討論如何買得起？如何推進醫保支付？如何融資研發？——這就是進步。」
儘管全球各地醫療保障程度不一，但一個既定不變的事實是，有藥可用是天文數字前的「1」，審評審批和醫療保障不過是後面的「0」，總會有的。如何注重罕見病的特殊價值，讓成本昂貴的罕見病藥物進入醫保？
在大部分罕見病藥物保障較為成熟的市場，罕見病藥品支出占整體藥品支出的比例大多穩定於2%~5%。在歐洲，罕見病藥物占比的歷史峰值僅在 3%~6.6%；在澳大利亞，救命藥項目的支出占比僅為1.18%；在我國台灣，罕見病及血友病藥費占全民健保的比例也常年維持在2%之間。
與歐美地區相比，中國罕見病支出占總體醫保費用的比例較低。從首都北京的情況來看，2017年北京市7種罕見病醫保患者共2124人，發生總費用3923萬元，占全市醫保費用的0.04%。
「0.04%」和「2%」之間，存在著一條鴻溝。如果這條鴻溝沒有填平，罕見病悲情就會不斷上演，觸動社會敏感的神經。
英國國家衛生與臨床優化研究院（NICE）推薦一種藥物進入英國國家醫療服務體系（NHS）時，要求普通藥物的增量成本效益比須低於每個質量調整生命年花費3萬英鎊的閾值，而對於罕見病藥物採用特定評估模式，NICE將評估標準的閾值調整為每個生命年花費10萬英鎊（針對有顯著療效的評估標準的閾值可以升至30萬英鎊），並將疾病嚴重性、藥物創新程度、社會影響等其他價值因素納入考量範圍。
儘管不同於英國為罕見病藥物建立單獨評估制度，歐洲其他國家也對罕見病藥物的評估標準進行了調整。比如在德國，普通藥物的總體預算影響值不超過100萬歐元時，德國聯邦聯合委員會才會放寬對該藥物療效證據的要求。而對於孤兒藥，這一指標放寬至不超過5000萬歐元。
當前，我國醫保目錄內共有38種罕見病藥物，僅覆蓋21種罕見病，但絕大部分罕見病由於各種原因被擋在醫療保障的門外——22種罕見病藥物不得不「超適應症」使用治療，另有17種罕見病藥物面臨「境外有藥、境內無藥」的困境。
對已納入國家醫保目錄的藥物，各地患者的實際個人自付差異也從1%到44%不等，而這對於罕見病高昂的治療費用來說不過是「杯水車薪」。業界專家呼籲，解決罕見病的醫療費用問題，需要儘快建立一套包括基本醫療保險、大病救助、財政專項基金、社會援助等在內的用藥保障機制。
2019年9月，在深圳舉辦的2019年中國罕見病高峰論壇上，IQVIA中國執行總監李揚陽在演講快結束時總結道：「我們必須認清一個現實：我國基本醫療保險面臨可持續發展的壓力，未來對高價罕見病藥物的報銷決策一定會趨于謹慎。」
一年後的8月6日，IQVIA中國罕見病醫療保障論壇上，同樣在演講結尾，李揚陽談到，目前各地基本醫保報銷封頂線的中位值是18萬，也就是說，基本醫保應當為罕見病支付至少18萬/年的報銷，如果能夠調動各地的大病保險，包括醫療救助、政策性商保、企業慈善在內的多元保障工具，可以使用近45萬/年的報銷額度。
蔻德罕見病中心創始人黃如方認為，未來各方在設計報銷政策時，也應考慮患者的承受能力，不要讓患者連支付的初始門檻都跨不過去，繼而導致一整套報銷政策都無法實際幫助到患者。「很多罕見病治療費用較高。希望我們的保障體系可以約定患者個人自費的最高金額，而不是報銷限額的封頂。」
（作者系《財經》研究員， 李澤坤、敖雨璐系《財經》實習研究員）
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