近10年來，由於科學家一定程度上摸清了腫瘤的免疫逃逸機制，使得免疫檢查點抑制劑(ICIs)在腫瘤治療上的「異軍突起」。
無論是國外還是國內，學界還是產業界，人們普遍將資源轉向了各類ICIs單克隆抗體的開發上。
於是，前有國際藥品市場——OKTIY五大藥物輪番上陣，「你方唱罷我登場」，不斷獲得FDA多個癌腫的治療許可;
後有國產「後起之秀」——替雷利珠單抗、特瑞普利單抗、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗等藥物臨床試驗完美收官，其中大多已獲國際認可，大有在全球抗癌領域「落地開花」的趨勢。
隨著這個領域免疫治療「如火如荼」的發展，越來越多的患者，將晚期難以治癒癌症的希望寄托在免疫檢查點抑制劑上。
然而，和化療、生物靶向治療一樣，以OKTIY為代表的免疫製劑也不是萬能的。
臨床研究顯示，雖然ICIs藥物能夠成倍提升晚期非小細胞肺癌患者的總生存期(CheckMate-024，K藥)，可總體來看，5年生存率仍然不足20%(CA209-003，O藥)。
雖然聯合化療能夠進一步提高ICIs藥物的總有效率到60%以上，可其中能夠持續控制病情、尤其是真正實現臨床治癒(CR)的病例依舊是鳳毛麟角。多數患者仍將面臨耐藥復發，再次回到常規放化療的「深淵」當中。
可見，ICIs免疫治療雖然掀起了腫瘤治療領域的一場的「颶風」，也確實正在不斷改變甚或顛覆了腫瘤治療理念。然而，從患者的角度上，還遠遠沒能徹底改變腫瘤患者的生存危局。
究其原因，就在於目前落地的免疫治療手段沒能徹底的做到「個體化」。
要知道，每個患者都是不同的，每個患者的腫瘤組織也是不同的，其中就PD-(L)1表達多寡不同就會限制多數患者的用藥效果。
況且，PD-(L)1、TMB等生物標記物並不像EGFR等驅動基因那樣，是癌症發生發展的驅動因素，患者最終很有可能要面臨無效和超進展的尷尬局面，即便聯合免疫用藥可以提高有效率，毒副作用的劇增也加大了免疫治療半途而廢的可能。
使用免疫檢查點抑制劑，更像是一場賭局，賭贏了完美治癒，若是沒壓對寶，只能黯然收場。
究竟有沒有機會實現一人一種治療手段，讓免疫治療徹底的「個體化」、「精準化」呢?
其實，從腫瘤免疫治療的原理上看，是有的!
▲ 讓免疫治療回歸「初心」：細胞免疫才是抗擊腫瘤的最終戰士
我們的身體天生就具有發現並排除「異己」的能力。
腫瘤的產生恰好是細胞本身突變的「惡果」，「變異」的細胞會釋放出與正常細胞不同的物質，我們將其稱為——腫瘤特異性抗原(TSA)。
免疫系統如果能很好的識別出一個個癌細胞的這些「異己」成分，就能夠有針對性的將其摧毀!
在這個過程中，涉及到幾個重要的步驟：
▽ 一是腫瘤細胞要將自身的「異己」成分表達出來，讓免疫細胞有機會發現和識別到;
▽ 二是負責傳遞腫瘤抗原的樹突狀細胞(DC)能夠完美的將腫瘤特異性抗原提成給免疫T細胞;
▽ 最後，發揮腫瘤「殺傷」作用的免疫T細胞還得大量繁殖，並且浸潤在腫瘤周圍才能很好的發揮作用。
實際上，由於細胞在不斷的分裂，DNA複製的次數越多，越容易產生變異的基因序列。我們身體的細胞其實每時每刻都可能發生基因變異，身體裡有癌細胞是一個很普遍的事情。
實際的情況是，大多數癌細胞在生長和擴散之前就被免疫系統識別和消滅了。反過來說，癌症的產生，恰好是那些沒能被免疫系統自行消除的癌細胞「發展壯大」的結果。
有一個數據特別能說明問題，30多歲男性的前列腺中，30%的人存在癌變細胞，60歲以上時這個比例高達70%。可是，這其中只有14%的人會真正發展為前列腺癌。
免疫檢查點抑制劑(ICIs)能夠抗癌，就在於它「撤除」了阻礙免疫T細胞發揮作用的「剎車片」，讓免疫T細胞徹底「解放天性」，這時候就能有針對性的對癌組織展開「追捕行動」了。
針對免疫檢查點PD-1和PD-L1的抗體，阻斷了免疫T細胞的抑制信號，那些專門識別腫瘤抗原(Antigen)的免疫T細胞終於被激活了
圖片來源：NCI
所以你看，ICIs藥物只是外來的推手，真正發揮作用的其實還是免疫細胞。而且，這些免疫細胞是高度「個體化」的，也就是說，每個人都有自己絕無僅有的一套免疫細胞隊伍，負責精準的抗癌作用。
如果能直接獲得這些專門識別、殺滅癌細胞的免疫細胞，就有機會實現人人顯效的腫瘤免疫治療效果!
▲ 從CAR-T到TIL，細胞免疫治療技術為什麼能抗癌?
實際上，針對細胞免疫治療的研究，比免疫檢查點抑制劑出現的還要早哩。早在1997年，科學家就發現並發明了一種叫做CAR-T的免疫T細胞重組技術。
前面我們提到，腫瘤細胞要將自身的「異己」成分(抗原)表達出來，才能讓免疫細胞有機會發現和識別到。好多腫瘤細胞通過各種機制，讓免疫T細胞無法追蹤出自己的抗原，成功逃脫免疫系統的「追捕」。
那麼好，我們就把專門識別腫瘤抗原的分子直接嵌合到T細胞上去。這相當於給免疫T細胞帶上一副「追蹤器」，讓它一眼就能辨認並結合住癌細胞。
這幅追蹤器稱之為CAR(嵌合抗原受體)，被插上CAR的T細胞，就稱為CAR-T。這些經過特別改造的T細胞，在體外培養、擴增後再注入患者體內，發揮抗腫瘤功效。
CAR-T技術在血液系統惡性腫瘤的研究相對成功，但在以肺癌為代表的實體瘤領域則「發展緩慢」。主要是因為肺癌等實體瘤乾脆少表達甚至不表達可被普遍識別的腫瘤抗原，這樣一來，就算免疫T細胞帶著「追蹤器」也只能抓瞎。
另一種改造T細胞的技術叫做TCR-T。它的技術原理與CAR-T類似，但是TCR-T必須利用患者自體的T細胞進行體外改造，煉就一番「火眼金睛」後再回輸給患者。
目前的臨床研究顯示，TCR-T技術將細胞免疫成功擴展到實體瘤領域，首先對黑色素瘤有一定的療效，然後是滑膜肉瘤，以及食道癌和結直腸癌。
原則上說，任何腫瘤突變基因都可以通過CAR-T或TCR-T方法，讓免疫T細胞準確識別，從而發出精準打擊。雖然如此，這兩項細胞免疫療法卻存在一個致命的缺陷，那就是要提前針對某一種腫瘤特異性抗原設計相應的受體分子，並利用轉基因方法讓其表達在免疫T細胞上。
作為基因改造後的產物，CAR-T和TCR-T通常只能靶向一個腫瘤抗原，這意味著癌細胞只要稍稍改變一點「生活作風」，不讓這種抗原分子表達出來，就能輕鬆逃避改造後T細胞的「圍捕」。
要知道，免疫系統與腫瘤之間，是一個博弈的動態過程。
如果體內只有少數幾種「強大」的免疫T細胞大量增殖，就算能發揮抗腫瘤功效，「大殺一方」，但也同時對腫瘤施加了生存選擇壓力，迫使腫瘤細胞進行免疫重塑，弱化自己某一方面的免疫原性，最終再次免疫逃逸。
▲ 從外向內的改變：TIL細胞免疫技術興起
為了改變這個局面，科學家們放棄了使用基因工程改造T細胞的想法，而是直接從腫瘤組織內部分離出正在發揮作用的淋巴細胞。
這些淋巴細胞中，肯定存在有針對腫瘤特異抗原的T細胞，它們正是深入到敵軍內部、打擊能力最強的免疫細胞，是機體對腫瘤細胞發生特異性免疫反應過程中，自然而然產生的，屬於我們自己身體的饋贈。這就是所謂的「腫瘤浸潤淋巴細胞」(TIL)。
其實，腫瘤組織中存在淋巴細胞浸潤非常普遍，免疫檢查點抑制劑(ICIs)治療效果越好，TIL的出現就越多。
TIL(腫瘤浸潤淋巴細胞)模式圖
圖片來源：lab-porter.com
畢竟，免疫系統不是「吃乾飯」的廢物，在釋放出各種「奇怪」物質的癌細胞刺激下，一定有部分T細胞勇敢的衝到了最前線。
我們只需要將它們成功的篩選純化出來，然後通過細胞培養擴增，再加上免疫助推器IL-12，一起重新注入患者體內就行了。
由於來自腫瘤內部，TIL細胞本身的腫瘤靶向性就非常強，而且是多種免疫T細胞的組合，不僅具有特異性的殺傷能力，還具有多樣性覆蓋的特點，可以同時針對多個腫瘤抗原發揮作用!這就彌補了CAR-T和TCR-T的短板。
研究發現，TIL療法可以和多種治療方法進行聯合，增強治療效果。
其中，人們對TIL療法和PD-1抗體的「雙劍合璧」充滿期待。原因很簡單，PD-1/PD-L1抗體可以解除腫瘤的免疫抑制效應，讓回輸的TIL細胞「手起刀落」，更加「輕鬆痛快」的殺死癌細胞。
目前針對TIL療效的幾個Ⅱ期臨床研究正在進行當中。IOV-COM-202研究是其中較為成熟的一個，涉及黑色素瘤、頭頸部腫瘤、非小細胞肺癌等多個晚期癌腫。
Ⅱ期臨床研究IOV-COM-202的研究流程：從新鮮腫瘤中分離出浸潤淋巴細胞(TIL)並進行培養擴增，患者進行化療預處理後回輸TIL發揮抗腫瘤功效
圖片來源：iovance.com
▲ 結語
腫瘤的細胞免疫療法，雖然發展的早，但卻需要針對活體細胞進行個體化改造，還要在實驗室進行篩選、擴增等複雜流程，最終回輸前還需要患者進行「清髓」預處理。因此技術複雜度超高，完成全流程的醫療服務成本奇高。
相比之下，免疫檢查點抑制劑(ICIs)的開發就要簡單得多了，瞄準PD-(L)1這樣的免疫檢查點，設計出高效的單克隆抗體，然後在進行臨床前-臨床試驗驗證功效、控制不良反應就可以了。在ICIs藥物高效多產的輝光下，細胞免疫療法顯然「黯然失色」多了。
即便如此，無數科學家、醫生和患者仍舊期盼著細胞療法的早日落地。雖然目前FDA僅批准了少數針對血液惡性腫瘤的CAR-T療法，但實體瘤領域的臨床試驗一直沒有中斷過，符合條件的患者應當積極參與。
畢竟，就在十多年前，國際腫瘤學術會議上，免疫檢查點還是個「門庭冷落」的研究項目。10年來，曾經的「冷門」已成為腫瘤治療領域炙手可熱的狠角色，人們在多個實體瘤挖掘了ICIs的治療潛力，使其成為如今的「廣譜抗癌藥物」。也許，以TIL為代表的細胞免疫療法也正默默的憋了一個「大招」呢!
好好的活下去，等待細胞免疫治療落地的那一天，所有的一切都是值得的。
來源：肺癌康復圈圈