SARS，鎖定果子狸後的漫長尋找

冠狀病毒的發現早在1937年，由於通常只引起人類輕微感冒症狀，2003年前從來沒有得到過重視。這年的SARS是冠狀病毒第一次使人重病，人們因此開始關注冠狀病毒並尋找它的來源[1]。

1、揪出果子狸，發現也是受害者

首例SARS病例確診後，研究者就開始尋找病毒的來源。兩個半月後，根據動物經銷商比買賣蔬菜的人更容易感染SARS冠狀病毒，結合最初幾例患者發病前曾接觸動物，研究者判斷把病毒傳給人的更可能是動物，而不是植物[2]。

在各種動物中又查了一個月，研究者發現廣東省野生動物交易市場的果子狸體內存在冠狀病毒，並且與病人的SARS冠狀病毒基因同源性超過99%（幾乎一樣）。因此直接將病毒帶給人類的動物是果子狸。

以為「兇手」已經抓到了，但擴大範圍調查養殖及野生果子狸時，發現它們多數並沒有感染SARS冠狀病毒，也就不能傳染人類。而且，用病人體內的SARS冠狀病毒感染果子狸，它們也會生病[2]。通常既能攜帶病毒，又不會得病的動物才能長期儲存並播散病毒，要是自己難受得動不了就沒法傳染別人了。

因此，雖然直接傳染人的是果子狸（中間宿主），但它們也是被別的動物傳染。

2、歷經十餘年的追尋

接下來要尋找自然環境裡長期保存這種病毒，並將其傳給果子狸的動物（自然宿主）。1年後，多國科學家合作從大耳菊頭蝠體內分離出一種與SARS冠狀病毒很相近的病毒Bat SL-CoV Rp3（與SARS冠狀病毒全基因一致性達92%）。由於多數蝙蝠都攜帶這種病毒，蝙蝠本身又沒有生病，符合自然宿主的條件[2]。

但這些蝙蝠病毒不是SARS冠狀病毒的直接祖先，因為那8%的差異恰巧影響了關鍵功能：SARS病毒有開啟人類細胞的鑰匙（可與人類血管緊張素轉換酶2結合），而已發現的蝙蝠病毒沒有，不能進入人體細胞。就像「兇手」找到了，他身上卻沒有「兇器」。

之後數年研究者一直在各地尋找，直到SARS消失10年後，才從雲南的中華菊頭蝠身上找到握著同樣鑰匙的病毒（Bat SL-CoV Rs3367及Bat SL-CoV SHC014）[3]。雖然這些病毒也與SARS冠狀病毒存在差異，但同住一個洞穴的蝙蝠們體內存在很多種病毒，可以互相組合拼接成SARS冠狀病毒，將「兇器」轉移給「兇手」[1]。

由於SARS流行期間雲南沒有病例，完整的故事最可能是：類似SARS的幾種病毒在蝙蝠體內重組為SARS冠狀病毒，感染雲南的果子狸或其他哺乳動物。感染動物被運至廣東，並傳染市場中其他果子狸。起初果子狸零星傳染人類，之後病毒進一步變異，具備人傳人的能力導致SARS爆發[1]。

MERS，從蝙蝠到駱駝

SARS之後10年，第二種導致人類重病的冠狀病毒出現，引發了2012年開始的中東呼吸綜合徵（MERS）。與悄然消失的SARS不同，至今仍不時有人患MERS[4]。

1、馴養的家畜也有風險

MERS剛出現時，有一名中東男子在照顧生病的駱駝之後被確診，駱駝體內的病毒與病人MERS冠狀病毒基本一致，所以首先懷疑動物宿主是駱駝[5]。但人和駱駝感染一樣的病毒不說明病毒肯定從駱駝來，也可能是人傳染給駱駝。

之後在各職業人群中進行檢測，發現相對於不接觸駱駝的人，放牧和屠宰駱駝的人感染MERS冠狀病毒幾率更高。而且在各種家畜中，幾乎所有的成年駱駝都曾感染過MERS冠狀病毒，其他動物基本不感染[5]。與果子狸相似，駱駝感染人類MERS冠狀病毒後自己也會生病。

繼續向前追溯，德國科學家發現1983年的駱駝血樣中就可檢測出MERS冠狀病毒感染，表明這種病毒已經在駱駝中存在至少30年了。而且從進化角度比對基因，人和駱駝是從同一來源感染的病毒[1]。至此，基本確定駱駝是MERS的中間宿主。

2、蝙蝠，又是你

與SARS類似，研究者再次在蝙蝠體內發現相關病毒，至少有14種蝙蝠都攜帶與MERS冠狀病毒相近的病毒。蝙蝠也可在複製並排出MERS冠狀病毒的同時，本身不出現症狀。另外，多數人患MERS之前並未接觸過蝙蝠，可能是蝙蝠將病毒傳給了中間宿主駱駝[5]。

由於MERS冠狀病毒的基因有重新組合的痕跡，可能是類似MERS的冠狀病毒在蝙蝠體內重組或變異，傳至駱駝後又與駱駝體內病毒重組併流行起來。由於中東地區人們與駱駝接觸較多，病毒持續由駱駝傳給人類，導致MERS一直沒有消失[1, 4, 5]。

尋找2019新型冠狀病毒的動物宿主

所有已知冠狀病毒都源於動物，2019新型冠狀病毒出現後，鍾南山院士表示病毒來源很可能是野生動物，具體種類還不清楚。

分析宿主動物種類時，之前的溯源過程派上了用場。因為在尋找之前兩種冠狀病毒動物宿主時，不經意間在多種動物體內新發現了很多種病毒。這些積累下來的病毒基因信息，利於現在迅速將新病毒與已知動物病毒基因進行對比，根據相似程度尋找動物來源。

2019新型冠狀病毒基因組序列公布後僅10天，就有研究者通過進化特點找到一種與之相近的果蝠冠狀病毒Bat CoV HKU9-1[6]。之後，不同團隊利用不同分析方式（基因密碼子偏好性及病毒感染模式）提出，蛇和水貂也可能是動物宿主[7, 8]。鑒於之前所有冠狀病毒只感染哺乳動物及鳥類，部分科學家認為沒有證據支持蛇是動物宿主[9]。

最新幾項研究認為這次新出現的冠狀病毒還是來自蝙蝠。基因檢測顯示，2019新型冠狀病毒與雲南發現的中華菊頭蝠攜帶的病毒（Bat CoV RaTG13）全基因水平一致性高達96%，與浙江省舟山中華菊頭蝠攜帶病毒（bat-SL-CoVZC45和bat-SL-CoVZXC21）一致性近90%[10-13]。

但由蝙蝠傳至人類的過程仍有很多未知因素。蝙蝠直接傳染人，還是與SARS和MERS相似，蝙蝠先傳染某種華南海鮮市場的動物，再由這種動物將病毒傳遞給人？這些都等待著進一步的研究來揭曉[13]。

隨著人類活動區域擴大，野生動物攜帶的病毒感染人可能成為今後疾病的趨勢。在新病毒來襲前主動了解動物病毒是預防的一方面，避免感染最有效的方式是減少對野生動物棲息地的侵擾，杜絕野生動物交易[1, 3]。

參考文獻

[1] Cui J, Li F, Shi ZL. Origin and evolution of pathogenic coronaviruses. Nat Rev Microbiol. 2019;17(3):181-192.

[2] 張衡,李康生 . SARS-CoV自然宿主研究進展. 國際病毒學雜誌. 2006;13(3):75-78.

[3] Ge XY, Li JL, Yang XL, et al. Isolation and characterization of a bat SARS-like coronavirus that uses the ACE2 receptor. Nature. 2013;503(7477):535-538.

[4] Widagdo W, Sooksawasdi Na Ayudhya S, Hundie GB, et al. Host Determinants of MERS-CoV Transmission and Pathogenesis. Viruses. 2019;11(3).

[5] Mohd HA, Al-Tawfiq JA, Memish ZA. Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus (MERS-CoV) origin and animal reservoir. Virol J. 2016;13:87.

[6] Xu X, Chen P, Wang J, et al. Evolution of the novel coronavirus from the ongoing Wuhan outbreak and modeling of its spike protein for risk of human transmission. Sci China Life Sci. 2020.01.21.

[7] Qian Guo, Mo Li, Chunhui Wang, et al. Host and infectivity prediction of Wuhan 2019 novel coronavirus using deep learning algorithm. BioRxiv. 2020.01.24.

[8] Ji W, Wang W, Zhao X, et al. Homologous recombination within the spike glycoprotein of the newly identified coronavirus may boost cross-species transmission from snake to human. J Med Virol. 2020.01.22.

[9] https://www.nature.com/articles/d41586-020-00180-8

[10] Peng Zhou, Xing-Lou Yang, Xian-Guang Wang, et al. Discovery of a novel coronavirus associated with the recent pneumonia outbreak in 3 humans and its potential bat origin. BioRxiv. 2020.01.23.

[11] Domenico Benvenuto, Marta Giovannetti, Alessandra Ciccozzi, et al. The 2019-new coronavirus epidemic: evidence for virus evolution. BioRxiv. 2020.01.24.

[12] Chan JF, Yuan S, Kok KH, et al. A familial cluster of pneumonia associated with the 2019 novel coronavirus indicating person-to-person transmission: a study of a family cluster. Lancet. 2020. 01.24.

[13] Roujian Lu, Xiang Zhao, Juan Li, et al. Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding. Lancet. 2020.01.29.

作者：代天醫

編輯：odette

本文來自果殼，未經授權不得轉載.

如有需要請聯繫sns@guokr.com

新型冠狀病毒到底從哪來？

SARS，鎖定果子狸後的漫長尋找

MERS，從蝙蝠到駱駝

尋找2019新型冠狀病毒的動物宿主