相信大家和奇點糕一樣都聽說過「一夜白頭」的故事，比如說遭遇了一些重大打擊，或是突然遇到了很難解決的困難，「仿佛一夜之間就蒼老了幾十歲一樣」。
這當然是種誇張修辭，不過，在現實生活中，因為這些壓力導致年紀輕輕就有白髮倒是不誇張的。雖然大家都是這麼傳的，可到底壓力是不是真的會導致白髮呢？
哈佛大學研究人員最近發表在《自然》雜誌上的研究告訴我們，是真的。而且，他們還通過小鼠實驗揭示了其中的機制，原來，壓力會激活交感神經系統，產生去甲腎上腺素，讓黑素幹細胞過度增殖和過早耗竭，導致了之後生長出的毛髮缺少黑色素[1]。
黑素幹細胞（紅）和交感神經（綠）
這裡要簡單地插一個小科普，我們的毛囊中有兩種類型的幹細胞：毛囊幹細胞和黑素幹細胞[2]。在大多數時候，這些幹細胞處於休眠狀態，只有早期生長期的時候才會激活，長出新的黑色頭髮[3,4]。
在這個過程中，黑素幹細胞會分化為黑素生成細胞，給新長出的頭髮「染色」。了解了這個知識點，大家應該就能理解奇點糕剛剛介紹的機制了。
其實在這個研究課題剛開始的時候，研究人員並沒有摸到正確的門路。他們先是假設，壓力會誘使免疫系統攻擊黑素幹細胞，但實驗結果否定了這個假設。
後來，他們又猜測，可能是壓力應激下大量分泌的激素——皮質醇在起作用。但是，切除了腎上腺，無法產生皮質醇的小鼠，在壓力下，依然會出現白色毛髮。
花白的小鼠
兩個最可疑的原因都被否定了，研究人員只好逐一地去排除每個因素，尋找正確答案。
首先，他們選擇了三種方法來模擬小鼠的生理或心理壓力，在三組小鼠的血液中，研究人員都檢測到了高水平的皮質酮（相當於人類的皮質醇）和去甲腎上腺素，這說明三組小鼠都產生了經典的壓力響應。
在三組中，用辣椒素類似物——樹脂毒素（通過痛覺誘導壓力產生）誘導的壓力組小鼠是出現白色毛髮最迅速最明顯的，在注射後的下一個毛髮生長周期中就長出了不少白色毛髮，另外兩組則用了3-5個周期才達到這種效果。這也說明，無論是什麼形式的壓力，都會導致白色毛髮的產生。
注射鹽水（saline）和樹脂毒素（RTX）小鼠毛髮的對比（真·辣到褪色）
新生毛髮是白色的直接原因一般都離不開黑色素合成缺陷、分化的黑素生成細胞的不足和黑素幹細胞乾性沒有維持這三個原因。因此，接下來，研究人員對黑素細胞譜系進行了研究。在毛髮的早期生長階段，他們給小鼠注射了樹脂毒素，這個階段中，黑素幹細胞和黑素生成細胞同時存在。
注射樹脂毒素後，研究人員發現，黑素幹細胞的數量明顯減少，許多毛囊中的黑素幹細胞在5天內完全消失，但已經分化的黑素生成細胞則沒有影響，還能繼續產生黑色素。等到下一輪毛髮生長階段到來時，黑素幹細胞的「儲備」缺少了很多，白色毛髮也就大量出現了。
看來壓力是通過「消滅」黑素幹細胞來導致白髮產生的，那麼下一步就是要搞清楚，壓力是如何消滅黑素幹細胞的。
在壓力應激下，無論人還是小鼠，都會有壓力激素（皮質醇/皮質酮）和去甲腎上腺素的升高，在前面的實驗中，研究人員已經排除了皮質醇，那去甲腎上腺素會不會是真正原因呢？
他們去掉了黑素幹細胞的去甲腎上腺素受體，再給小鼠注射樹脂毒素時，小鼠就不會產生白色毛髮了。這說明，去甲腎上腺素症是壓力之下，消滅黑素幹細胞的「真兇」。
去甲腎上腺素一共有兩個來源，一個是腎上腺，一個是交感神經系統。實驗結果已經表明了，切除腎上腺，是無法阻止小鼠在壓力下的毛髮變白的。那就只剩交感神經系統了，交感神經系統在壓力產生時也能夠被激活，主要支配戰鬥或逃跑的應激反應。
研究人員發現，正是壓力激活了交感神經系統，產生了大量的去甲腎上腺素，促使黑素幹細胞進入了快速的異常增殖狀態。在注射了樹脂毒素後的第三天，很多黑素幹細胞就完成了增殖-分化-遷移到新生毛髮中染色的過程，之後再長出的毛髮就沒有黑素幹細胞儲備了。
即使沒有壓力源，只是激活交感神經系統，他們同樣觀察到了小鼠白色毛髮的產生。
另一種染色方法下的黑素幹細胞（黃）和交感神經（紫）
不過，有一個好消息是，研究人員對比了注射樹脂毒素和安慰劑的小鼠的基因表達譜，發現壓力誘導下，表達變化最大的是編碼細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）的基因。當他們用CDK抑制劑治療處於壓力中的小鼠時，小鼠不負研究人員的期望，果然沒有產生白色毛髮。
研究人員表示，我們都知道，周圍神經元可以調節器官功能、血管和免疫力，但是很少會關注它們如何調節幹細胞。通過這項研究，我們了解了神經元可以控制幹細胞及其功能，將壓力與白髮聯繫起來[5]。
同時他們還指出，研究並沒有解決交感神經系統與黑素幹細胞之間產生相互作用的原因，這一點需要之後更多的研究。當然，還需要將小鼠中的發現在人類中複製，以及他們在實驗中的方法是否可以阻止壓力對黑素幹細胞的影響，避免壓力過大導致的白髮的產生。
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參考資料：
[1] Zhang B, Ma S, Rachmin I, et al. Hyperactivation of sympathetic nerves drives depletion of melanocyte stem cells[J]. Nature, 2020: 1-6.
[2] Hsu Y C, Li L, Fuchs E. Emerging interactions between skin stem cells and their niches[J]. Nature medicine, 2014, 20(8): 847.
[3] Chang C, Pasolli H A, Giannopoulou E G, et al. NFIB is a governor of epithelial-melanocyte stem cell behaviour in a shared niche[J]. Nature, 2013, 495(7439): 98-102.
[4] Rabbani P S, Takeo M, Chou W, et al. Coordinated activation of Wnt in epithelial and melanocyte stem cells initiates pigmented hair regeneration.[J]. Cell, 2011, 145(6): 941-955.
[5] https://www.genengnews.com/news/going-gray-too-soon-scientists-say-it-really-may-be-due-to-stress/
本文作者 | 應雨妍