公元221年，劉備在成都稱帝，以諸葛亮為丞相，許靖為司徒，設置百官，他以興復漢室為己任又因其政權以蜀地為根據，故稱蜀漢。在三國中，蜀漢地少人寡，是最弱的國家。
劉備稱帝後便準備討伐孫吳，奪回荊州，並替關羽報仇。雖然諸葛亮主張維持吳蜀聯盟，但也心知劉備復仇心切，主戰態度堅決，不敢極言勸阻，加之一些將士渴望建功立業，極力迎合劉備的復仇心理，主張開戰，於是主戰派占據了優勢。公元222年，劉備親自率軍，氣勢恢宏地沿長江，出巫峽，浩浩蕩蕩地直赴江陵。
孫權求和不成，就任命陸遜為大都督進行抵抗，在相持七、八個月後，最終在夷陵以少勝多，大敗蜀軍。劉備敗退白帝城，公元223年四月，病死於此，臨終前詔諸葛亮從成都來受遺命，輔助後主劉禪。
《三國志》中記載先主泣曰：「君才十倍曹丕，必能安國，終定大事。若嗣子可輔，輔之；如其不才，君可自取。」
自此 「政事無巨細，咸決於亮」，諸葛亮為鞏固蜀漢政權，鞠躬盡瘁，死而後已。
諸葛亮輔政期間，內修農戰，嚴明律令，在經濟與政治上取得了一些成就，在穩定國內統治局面後，公元227年諸葛亮率軍進駐漢中，準備北伐曹魏，在出發前給後主劉禪上了《出師表》一文。
先帝創業未半而中道崩殂，今天下三分，益州疲弊，此誠危急存亡之秋也。
諸葛亮在開篇處即分析了如今天下局勢，並據此以委婉懇切的言辭提出了「開張聖聽」，「不宜偏私，使內外異法」「親賢臣，遠小人」幾項治理國家朝政的建議。
臣本布衣，躬耕於南陽，苟全性命於亂世，不求聞達於諸侯。先帝不以臣卑鄙，猥自枉屈，三顧臣於草廬之中，咨臣以當世之事，由是感激，遂許先帝以驅馳。
後半部分則以情動人，表明自己出師北伐的決心，對蜀漢的忠誠與期望陛下能成就先帝未竟的「興復漢室」大業的殷切之情。
今當遠離，臨表涕零，不知所言。
此文語言率直質樸，全文既曉之以理，又動之以情，全篇文字讀之猶如自作者肺腑中流出，每句話既不失臣子的身份，又切合長輩口吻，滿含真情，感人至深。
諸葛亮治軍嚴明，指揮若定，取得了一些戰役的勝利，但是因國力懸殊，在他生命的最後八年里，六次北伐都沒能成功，最後積勞成疾，病逝於五丈原，終年五十四歲。
縱覽諸葛亮的一生事跡，歷史上很多人對他都有著非常高的評價，但西晉史學家陳壽對諸葛亮的評價，卻引起了眾多議論，稱他對諸葛亮評價不高。
陳壽：亮之器能政理，抑亦管、蕭之亞匹也，而時之名將無城父、韓信，故使功業陵遲，大義不及邪？蓋天命有歸，不可以智力爭也。於治戎為長，奇謀為短，理民之干，優於將略，應變將略，非其所長。
陳壽認為諸葛亮是治世良才，擅長權術，外交，理政，但用兵計策卻不是他的強項。這種評價也是十分中肯的了，畢竟人無十全十美，就算是聖人也並非無所不知。
三顧頻煩天下計，兩朝開濟老臣心。出師未捷身先死，長使英雄淚滿襟。